Peptídeos e Receptores Nucleares: PPAR, FXR, LXR, Glicocorticoides, Retinoides e Coativadores

Receptores Nucleares — A Superfamília de 48 Membros

Receptores nucleares (NRs) (superfamília de 48 membros em humanos; NR1-NR6 subfamílias; fatores de transcrição dependentes de ligante):

• Ligandem ativados por: hormônios esteróides (estrogênio, androgênio, glicocorticoides, mineralocorticoides, progesterona), hormônios tireoidianos, vitamina D, vitamina A (RA), ácidos biliares, ácidos graxos, oxiesteróis
• Agem como monômeros (GR, AR, ER — em algumas configurações), homodímeros (ERα, GR) ou heterodímeros com RXR (NR1: PPARα, PPARγ, FXR, LXR, RAR → formam heterodímero obrigatório com RXR)

Estrutura dos Receptores Nucleares

Domínios estruturais (A/B/C/D/E; modular):

• Domínio A/B (N-terminal; AF-1; transativação independente de ligante): variável
• Domínio C (DBD — DNA Binding Domain; 2 zinc fingers C4 — cada um com 4 Cys coordenando Zn²⁺): reconhece HRE (Hormone Response Elements; 6 bp half-sites; espaçamento determina especificidade)
• Domínio D (hinge region; linker; contém NLS — Nuclear Localization Signal)
• Domínio E (LBD — Ligand Binding Domain; 12 hélices; pocket lipofílico; AF-2 = hélice 12 repositionada pelo ligante → helix 12 "cap" fecha sobre o ligante → superfície de interação com coativadores)

Coativadores (recrutados após ativação de AF-2 por ligante):

• SRC (Steroid Receptor Coactivators; p160 family; SRC-1/NCoA-1, SRC-2/TIF2/GRIP1, SRC-3/AIB1/NCoA-3): contêm LXXLL motifs (NR boxes) → interagem com AF-2 de NR; recrutam HATs (CBP/p300) → acetilação de histonas → cromatina aberta
• CBP/p300 (CREB-Binding Protein): HAT intrínseca; escafold para RNA Pol II; conecta NR-coativadores ao aparato de transcrição basal
• MED complexo (Mediator; 25-30 subunidades): ponte entre NR-ativados e RNA Pol II

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PPAR — Peroxisome Proliferator Activated Receptors

PPARs (3 isoformas: PPARα, PPARγ, PPARδ/β; todos heterodimerizam com RXR; ligam PPRE — PPAR Response Elements [DR1: AGGTCA-n1-AGGTCA]):

PPARα — Metabolismo de Ácidos Graxos

PPARα (NR1C1; altamente expresso no fígado + coração + músculo + rim; ativado por ácidos graxos de cadeia longa + prostaglandinas + leucotrienos):

• Genes-alvo: ACO (acil-CoA oxidase; peroxissômica AG oxidação), CPT1A (carnitina palmitoiltransferase 1; entrada de AG na mitocôndria), ACOX1, HMGCS2 (cetogênese), APOA1 (HDL), FGF21
• Fibratos (agonistas PPARα; historicamente para TG ↑ + HDL ↓):

- Fenofibrato (Lipanthyl®; FDA 1993): ↓TG 30-50%, ↑HDL 5-20%; mecanismo: PPARα → ↑Apo ApoA-I/II (HDL) + LPL (TG hidrolase) + ↓ApoC-III (inibidor de LPL) - Bezafibrato, gemfibrozila (FIELD trial: fenofibrato → ↓eventos DCV em DM2 complicado; ACCORD Lipid: não benefício adicional sobre estatina)

PPARγ — Adipogênese e Sensibilidade à Insulina

PPARγ (NR1C3; mais expresso no tecido adiposo; também macrófagos, intestino, vascular; isoformas PPARγ1 e PPARγ2 — diferem por 30 aa N-terminal; PPARγ2 mais expressão em adipócito):

• Genes-alvo: FABP4 (aP2; fatty acid binding), adiponectina, leptin, GLUT4, CD36, lipoprotein lipase (LPL), adipsin, FFA esterificação → adipogênese + sensibilização à insulina
• TZDs (Thiazolidinediones; agonistas PPARγ plenos; oral; antidiabéticos):

- Pioglitazona (Actos®; Takeda; FDA 1999; 15-45 mg/dia): ↓HbA1c 1-1,5%; ↑adiponectina; ↓TG; ↑HDL; PROACTIVE trial: ↓MACE secundário; risco: edema + ICC + ganho de peso + fraturas (mulheres) - Rosiglitazona (Avandia®; GSK; FDA retirada 2010 → re-adicionada 2013 restrita; ↑LDL; RECORD trial: sem ↑MACE mas sinal de IAM controverso) - Lobeglitazona (aprovada Coreia; PPARα/γ parcial agonista) - SPPARMγ (Selective PPAR Modulator): efeitos PPARγ sem retenção hídrica

PPARδ/β — Exercício e Queima de Gordura

PPARδ (NR1C2; ubíquo; especialmente músculo esquelético + coração + intestino):

• Ativa fibras tipo I (oxidativas) + β-oxidação + mitogênese mitocondrial
• "Exercise-in-a-pill" conceito: GW501516 (agonista PPARδ experimental) → ratos sedentários → resistência aumentada (experimentos controversos/doping); não aprovado para humanos; carcinogênico em doses altas em roedores

FXR — Receptor de Ácidos Biliares

FXR (Farnesoid X Receptor; NR1H4; altamente expresso no fígado + intestino delgado; heterodimeriza com RXR; ativado por ácidos biliares primários: CDCA > DCA > CA > LCA):

• Genes-alvo no fígado: SHP (Small Heterodimer Partner; inibe CYP7A1 → ↓síntese de ácidos biliares → feedback negativo); BSEP (Bile Salt Export Pump; exportação de AB para bile)
• Genes-alvo no intestino: FGF19 (humano; FGF15 em murinos) → porta → FGFR4 hepático → ↓CYP7A1 (outro mecanismo de feedback negativo dos AB)
• NASH e FXR: FXR ativação → ↓lipogênese (via inibição SREBP-1c), ↓inflamação hepática (↓NF-κB), ↓fibrose (↓TGF-β/stellate cells)

Obeticólico (OCA; 6-α-Etil-CDCA; 100× mais potente que CDCA; Intercept Pharmaceuticals; FDA 2016 para CPB — Colangite Biliar Primária):

• NASH: REGENERATE phase 3 → OCA → ↓fibrose histológica (biopsia: F1→F0); aprovação FDA acelerada aguardada (FDA pediu mais dados de sobrevida)
• Efeito adverso: prurido (ácidos biliares ↑ em circulação → FXR em pele)

LXR — Sensor de Colesterol

LXR (Liver X Receptor; NR1H2/NR1H3; LXRα+LXRβ; ativados por oxiesteróis [27-OH-colesterol, 22-R-OH-colesterol, 24-S-OH-colesterol] — sinais de excesso de colesterol):

• Genes-alvo: ABCA1 + ABCG1 (colesterol → HDL; RCT); ABCG5/G8 (excreção de colesterol na bile); CYP7A1 (↑síntese de AB = excreção de colesterol)
• LXR em macrófagos: ↑ABCA1 → efflux de colesterol → anti-aterosclerótico (células espumosas → menos colesterol)
• Limitação dos agonistas de LXR: ↑lipogênese hepática (SREBP-1c → TG ↑ → esteatose) → impede desenvolvimento de fármacos

Glicocorticoides e GR

GR (Glucocorticoid Receptor; NR3C1; citoplasmático; ligado a hsp90 na ausência de cortisol; ativado por cortisol, prednisolona, dexametasona; transativa GRE + transreprime NF-κB/AP-1):

• GRE genes: GILZ (anti-inflamatório), MKP-1 (inativa MAPK), AnxA1 (fosfolipase A2 inibição)
• Transrepressão de NF-κB/AP-1 → ↓TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2, INOS → anti-inflamatório potente
• Glicocorticoides sistêmicos (prednisona, dexametasona, hidrocortisona): usados em quase todas as especialidades; efeitos adversos crônicos: Cushingóide, osteoporose, DM, imunossupressão, insuficiência adrenal

SPGMs (Selective GR Modulators): buscam disssociar transativação (efeitos metabólicos adversos) de transrepressão (anti-inflamatório) — grande campo de pesquisa farmacêutica

Referências Científicas

1. Evans RM & Mangelsdorf DJ (receptores nucleares superfamília 48; DBD LBD AF-2; coativadores SRC CBP/p300; heterodimerização com RXR; PPRE FXRE GRE LRE; revisão seminal). *Cell* 2014;157(1):255–266.
2. Gross B et al. (PPARα fibratos fenofibrato; metabolismo AG LPL ApoA-I; TG ↓ HDL ↑; FIELD ACCORD trials; CPT1A ACOX1; revisão). *Pharmacol Ther* 2017;170:64–82.
3. Lehmann JM et al. (PPARγ TZDs pioglitazona; adipogênese FABP4 adiponectina GLUT4; DM2; PROACTIVE RECORD; PPARγ2 adipocito; revisão). *J Biol Chem* 1995;270(22):12953–12956.
4. Fiorucci S et al. (FXR ácidos biliares; OCA obeticólico; NASH fibrose; SHP CYP7A1 FGF19; colangite biliar; hepatoprotecção; revisão). *Pharmacol Ther* 2020;210:107531.
5. Viennois E et al. (LXR oxiesteróis; ABCA1 ABCG1 colesterol RCT; aterosclerose; limitações: lipogênese SREBP-1c; LXR agonistas farmáco; macrófagos espumosas; revisão). *Curr Opin Pharmacol* 2012;12(6):780–787.
6. Newton R & Holden NS (GR NR3C1; transativação GRE GILZ MKP-1; transrepressão NF-κB AP-1; anti-inflamatório; efeitos adversos Cushingóide; SPGMs; revisão). *Pharmacol Rev* 2007;59(2):122–150.

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