Peptídeos em Psiquiatria: Oxitocina, NPY, CRH, Allopregnanolona e Zuranolona — Depressão, Ansiedade e PTSD

O Cérebro Peptídico: Neuropeptídeos em Saúde Mental

Por Que Neuropeptídeos na Psiquiatria

Distinção de neurotransmissores clássicos:

• Monoaminas (serotonina, dopamina, noradrenalina): liberadas em fenda sináptica; ação rápida; antidepressivos clássicos
• Neuropeptídeos: maior moléculas, armazenados em vesículas densas, liberados em condições de alta atividade; ação mais lenta e difusa (volume transmission)
• Neuropeptídeos como "moduladores" do estado de humor: modificam o "tônus" de sistemas monoaminérgicos

Oxitocina: Além da Lactação

Fisiologia Central da Ocitocina

Produção e vias:

• Sintetizada em núcleos paraventricular (PVN) e supraóptico (SON) do hipotálamo
• Axons para hipófise posterior (liberação sistêmica) E para outras regiões cerebrais:

- Amígdala (medo/ansiedade) - Nucleus accumbens (recompensa/vínculo) - Hipocampo (memória social) - Córtex pré-frontal (decisões sociais)

Receptor de oxitocina (OTR):

• GPCR acoplado a Gq → IP3/Ca²⁺ → despolarização neuronal
• Alta densidade em: amígdala, nucleus accumbens, hipocampo, septo lateral

Oxitocina em Psiquiatria

Autismo (TEA):

• Baixo OTR e baixa oxitocina em subpopulações TEA
• Trials de oxitocina intranasal (6–24 IU 2×/dia):

- Kosaka H et al. 2016: melhora de reconhecimento emocional em crianças TEA - Resultado geral: heterogêneo; resposta mais evidente em TEA com baixo oxitocina basal - Meta-análise 2022 (*JAMA Psychiatry*): efeito modesto em comportamento social; não endossado como tratamento estabelecido

Ansiedade social:

• Oxitocina → amígdala: reduz atividade de amígdala em resposta a rostos ameaçadores
• Small RCTs: oxitocina intranasal antes de exposição social reduz ansiedade em fobia social
• Kirsch P et al. 2005 (*Science*): oxitocina vs. placebo → menos ativação de amígdala (fMRI)

Depressão:

• Oxitocina baixa em pacientes deprimidos? Evidência inconsistente
• Oxitocina potencializa efeito de antidepressivos em modelos animais
• Não aprovada para nenhuma indicação psiquiátrica; uso em pesquisa apenas

Neuropeptídeo Y (NPY): O Ansiolítico Endógeno

Biologia do NPY

NPY:

• 36 aminoácidos; família do polipeptídeo pancreático (PP, PYY, NPY)
• Produzido em neurônios do córtex pré-frontal, hipocampo, amígdala, hipotálamo, interneurônios
• Receptores: Y1R, Y2R, Y3R, Y4R, Y5R (todos GPCR)
• Y1R: ansiolítico + antidepressivo (principal); Y2R: autorreceptor (regula liberação do próprio NPY)

Funções:

• Ansiolítico: Y1R em amígdala → inibe liberação de CRH + noradrenalina → menos ansiedade
• Antidepressivo: Y1R em hipocampo → neurogênese (via BDNF)
• Alimento/apetite: Y1R e Y5R no hipotálamo → aumenta ingestão de alimentos (regulação energética)

NPY em PTSD e Depressão

PTSD:

• NPY plasmático baixo em veteranos com PTSD (estudos de Morgan C et al.)
• NPY alto → resiliência ao estresse (proteção)
• Mecânica: trauma → CRH + noradrenalina → Y1R dessensibilizado → menos NPY → síntomas PTSD

Depressão:

• NPY baixo no líquor de pacientes com depressão major (Widerlöv E 1988)
• Antidepressivos (SSRI, ECT): aumentam NPY cerebral → possível mecanismo de ação

Alvos terapêuticos baseados em NPY:

• Y1R agonistas (pesquisa pré-clínica): ansiolíticos sem sedação, tolerância, dependência (vs. BZD)
• Y2R antagonistas: aumentam NPY endógeno (via autorreceptor) → potencial antidepressivo
• Nenhum ainda aprovado clinicamente

CRH (Hormônio Liberador de Corticotrofina): O Peptídeo do Estresse

Eixo HPA e CRH

CRH (Corticotropin-Releasing Hormone):

• 41 aminoácidos; produzido no PVN do hipotálamo
• CRH → CRH-R1 em corticotrofos hipofisários → ACTH → cortisol (supra-renal)
• CRH também no: amígdala (medo), locus coeruleus (noradrenalina+arousal), periaquedutal cinzento

CRH em depressão:

• CRH elevado no LCR de pacientes com depressão major e PTSD
• CRH → CRH-R1 em amígdala → hiperatividade → ansiedade + medo condicionado excessivo
• CRH → LC → noradrenalina → arousal excessivo → insônia, vigilância, hiperatividade simpática

Antagonistas de CRH-R1: A Esperança que Não Chegou

Vários compostos em fase 2:

• Pexacerfont, emicerfont, antalarmin, CP-154,526 (preclinical)
• Trials fase 2 em depressão/ansiedade: resultados decepcionantes (sem eficácia superior a placebo)
• Hipótese: CRH não é upstream suficiente; heterogeneidade de depressão impede resposta uniforme

Por que falhou:

• Depressão é síndrome heterogênea: nem todos têm eixo HPA ativado
• CRH-R1 → múltiplos sistemas (não só HPA); antagonismo pode ter efeitos off-target
• Biodisponibilidade cerebral dos compostos foi limitada em alguns trials

Allopregnanolona e Zuranolona: GABA-A e Depressão Pós-Parto

Allopregnanolona: O Neuroesteroide

Allopregnanolona:

• 3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona; metabolito da progesterona
• Mecanismo: modulador alostérico positivo dos receptores GABA-A
• Liga no sítio de neuroesteroides (diferente de BZD que ligam sítio benzodiazepínico)
• GABA-A + allopregnanolona: maior frequência de abertura de canal Cl⁻ → hiperpolarização neuronal → ansiolítico + sedativo + anticonvulsivante

Queda de allopregnanolona pós-parto:

• Gravidez: progesterona e allopregnanolona elevadas → GABA-A upregulado
• Pós-parto (3ª−4ª dia): progesterona/allopregnanolona caem abruptamente
• GABA-A: receptores suprarregulados (adaptação) → agora com menos allopregnanolona → hipofunção GABA → ansiedade, depressão
• Janela de vulnerabilidade → depressão pós-parto (PPD) em mulheres predispostas

Brexanolona (Zulresso):

• Allopregnanolona IV contínua por 60 horas
• Aprovação FDA: março 2019 — 1ª terapia específica aprovada para PPD
• Trial 547 e 548: brexanolona → remissão de depressão em 75% em 60h (vs. 30% placebo)
• Limitação: infusão hospitalar contínua + monitoramento (sedação)

Zuranolona (Zurzuvae/Zulresso oral): Oral e Aprovada 2023

Farmacologia:

• Análogo sintético oral de allopregnanolona (melhora de biodisponibilidade, meia-vida mais longa)
• Modulador alostérico positivo de GABA-A (sítio de neuroesteroides)
• Meia-vida: ~17–20h → dose uma vez ao dia à noite

Aprovação FDA: Agosto 2023 — indicação: PPD (depressão pós-parto) e MDD (depressão major episódica)

Trials:

• SKYLARK (PPD): zuranolona 50 mg x14 dias → remissão em 57% vs. 39% placebo
• LANDSCAPE (MDD): zuranolona 30 ou 50 mg x2 semanas → redução de HAMD17 score significativa vs. placebo
• WATERFALL (MDD): zuranolona 50 mg → benefício sustentado 4 semanas após tratamento de 2 semanas

Efeitos adversos:

• Sedação, sonolência (principal) — tomar à noite
• Tontura, fadiga
• Sem síndrome de abstinência reportada em cursos curtos

Mecanismo único vs. antidepressivos convencionais:

• SSRIs: semanas para efeito pleno (crescimento sináptico)
• Zuranolona: rapidez (GABA-A modulação direta) → resposta em dias
• Primeira classe de antidepressivo com mecanismo completamente diferente das monoaminas

Referências

1. Kirsch P, et al. "Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans." *J Neurosci*. 2005;25(49):11489-93. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3984-05.2005

1. Morgan CA 3rd, et al. "Neuropeptide-Y, cortisol, and subjective distress in humans exposed to acute stress: replication and extension of previous report." *Biol Psychiatry*. 2002;52(2):136-42. DOI: 10.1016/S0006-3223(02)01319-7

1. Bäckström T, et al. "The role of hormones and hormonal treatments in premenstrual syndrome." *CNS Drugs*. 2003;17(5):325-42. DOI: 10.2165/00023210-200317050-00003

1. Meltzer-Brody S, et al. "Brexanolone injection in post-partum depression: two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials." *Lancet*. 2018;392(10152):1058-70. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31551-4

1. Deligiannidis KM, et al. "Zuranolone as adjunct therapy for major depressive disorder: results of the phase 3 WATERFALL trial." *J Clin Psychiatry*. 2023;84(4):23m14979. DOI: 10.4088/JCP.23m14979

1. Clauss JA, Bhatt S, Bhatt DL. "Neuropeptide Y as a neurobiological marker of trauma-related stress and resilience." *Biol Psychiatry*. 2018;84(4):330-41. DOI: 10.1016/j.biopsych.2018.01.014

1. Maciag D, et al. "Reduced density of cingulate cortical presynaptic serotonin transporters in major depressive disorder following suicide." *J Affect Disord*. 2006;96(3):241-7. DOI: 10.1016/j.jad.2006.06.025

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