Peptídeos e Psiquiatria: Depressão, Bipolar, Esquizofrenia e Novos Tratamentos com BDNF e Ketamina

Neurobiologia dos Transtornos Psiquiátricos

Os transtornos psiquiátricos não são apenas "químicos no cérebro" — são desequilíbrios complexos em circuitos neurais, neurotrofinas, plasticidade sináptica e neuroinflamação.

Eixos principais:

1. Monoaminas (serotonina, norepinefrina, dopamina): hipótese clássica — ainda relevante mas incompleta
2. Glutamato/GABA: novo paradigma — disfunção de interneurônios GABAérgicos → desbalanço Glu/GABA
3. Neurotrofinas (BDNF/TrkB): hipótese neurotróficada — ↓BDNF → menos plasticidade → depressão
4. Neuroinflamação: IL-6, TNF, IL-1β em depressão maior refratária; citocinas cruzam a BHE via transportadores + circunferências
5. Eixo HPA (CRH/ACTH/cortisol): hiperativo em depressão → cortisol crônico → dano hipocampal

> Para compostos de pesquisa neuropsiquiátrica e peptídicos, explore o catálogo BioPeptídeos.

Depressão Maior — Fisiopatologia e Tratamento

Hipótese Neurotróficada

BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) em depressão:

• ↓BDNF sérico e hipocampal em depressão maior (meta-análise; SMD -0,7 vs controles)
• ↑BDNF com todos os antidepressivos eficazes (ISRS, ISRSN, tricíclicos, ECT, exercício) → BDNF como mediador
• Polimorfismo Val66Met de BDNF: variante Met → menor secreção atividade-dependente de BDNF → maior risco de depressão em estresse

Neuroplasticidade hipocampal:

• Adultos têm neurogênese hipocampal (gyrus dentado; células granulares) → estresse crônico + cortisol → ↓neuroplasticidade + ↓neurogênese
• Antidepressivos → ↑BDNF → ↑neurogênese → remissão de depressão
• ECT (eletroconvulsoterapia): ↑BDNF + ↑neurogênese hipocampal mais robusto que qualquer fármaco → mais eficaz em depressão grave

Antidepressivos Clássicos

ISRS (Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina; 1ª linha):

• Mecanismo: inibem SERT (Serotonin Transporter; SLC6A4) → mais 5-HT na sinapse
• Fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram, citalopram
• Latência: 4-6 semanas para efeito clínico completo → durante este tempo: BDNF subindo + neuroplasticidade restaurando
• Efeitos adversos: disfunção sexual, insônia/sonolência, náusea inicial, síndrome de descontinuação

ISRSN (Inibidores de Recaptação de Serotonina-Norepinefrina):

• Venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, milnaciprana
• Úteis em dor crônica co-mórbida (NE inibe dor descendente via locus coeruleus)

Bupropiona (Wellbutrin®; inibidor de recaptação NE e DA; NAD-RI):

• Sem disfunção sexual; útil para cessação do tabagismo (nicotinoide/DA)

Depressão Resistente ao Tratamento (DRT) — Esketamina

Esketamina (Spravato®; Janssen; enantiômero S da ketamina; intranasal; FDA 2019 — primeiro mecanismo de ação novo em 30 anos):

Ketamina/esketamina — mecanismo complexo:

1. Bloqueio de NMDA (N-Methyl-D-Aspartate receptor; canal de Ca²⁺; anestesia): inibe abertura do canal de Ca²⁺ → menos excitotoxicidade
2. Desinibição de interneurônios GABAérgicos: NMDA em interneurônio PV (parvalbumin+) → ketamina → menos GABA sobre neurônios piramidais → AMPA flood (glutamato transientemente explode)
3. AMPA ativação → BDNF secretado sinapticamente (dependente de atividade) → TrkB → mTOR → síntese local de proteínas sinápticas → sinaptogênese rápida (em horas vs semanas dos ISRS)
4. Metabólito (2R,6R)-HNK (hidroxinorketamina): pode ser o agente ativo antidepressivo (não bloqueia NMDA diretamente; ativa AMPA)

Eficácia da esketamina:

• TRANSFORM-3 (depressão resistente + age ≥65 anos): esketamina IN 56-84 mg 2×/semana → -3,6 MADRS (vs +0,5 placebo IN)
• SUSTAIN-2 (manutenção; DRT): esketamina → menos recaídas que placebo
• Remissão em 25% vs 15% placebo (acima do basal de ~13% de placebo em DRT)

Esketamina para depressão com risco de suicídio agudo:

• ASPIRE trials: esketamina IN → redução de ideação suicida já nas primeiras 24h (MADRS ideação -4,8 vs -2,5 placebo)
• Aprovação separada 2020 (junto com tratamento anti-suicida padrão)

Transtorno Bipolar — Estabilizadores e Novos Alvos

Fisiopatologia do Bipolar

Transtorno Bipolar (TB; 1-3% prevalência; episódios maníacos + depressivos):

• Circuito fronto-límbico: disfunção do córtex pré-frontal (regulação emocional) + hiperatividade da amígdala (resposta emocional amplificada)
• Genética: herdabilidade ~75%; genes: CACNA1C (canal Ca²⁺), ANK3, CLOCK, NRXN1.
• Mito da lítio como simples estabilizador: lítio age em múltiplos alvos (GSK3β, IP3 signaling, neuroprotecção via BDNF ↑, neuroplasticidade)

Lítio — múltiplos mecanismos:

• GSK3β (Glycogen Synthase Kinase-3β): lítio → inibe GSK3β diretamente (competitive Mg²⁺) → CREB fosforilado → BDNF ↑ → neuroprotecção; GSK3β excessivo em TB
• Inositol depleção: lítio inibe inositol monofosfatase → menos IP3 → menos PKC activation
• Neuroprotecção: ↑BCL-2, ↓p53 apoptose → neuroprotecção hipocampal (lítio preserva volume hipocampal em TB)
• Anti-suicídio: nível III evidência mais forte que qualquer fármaco para redução de suicídio

Valproato (ácido valpróico; Depakote):

• Múltiplos mecanismos: inibe canais de Na⁺ (voltagem-dependentes) + potencializa GABA (inibe GABA transaminase) + inibe histona deacetilase (HDAC) → epigenética
• Eficaz em mania aguda e prevenção de recorrências

Novos Tratamentos no Bipolar

Lumateperona (Caplyta®; Intra-Cellular; FDA 2021 para bipolar):

• Agonista parcial D1 + antagonista D2 (pós-sináptico) + serotonina (5-HT2A antagonista + SERT inibição) + AMPA potenciação (indireta)
• Diferencia-se: menos síndrome metabólica vs outros antipsicóticos atípicos

Cariprazina (Vraylar®; Abbvie):

• Agonista parcial D3/D2 (D3-preferente) + 5-HT1A
• Aprovado mania aguda + bipolar depressão + esquizofrenia

Esquizofrenia — Dopamina, Glutamato e Neuroinflamação

Modelo Dopaminérgico — E Além

Hipótese dopaminérgica clássica:

• Excesso de dopamina mesolímbica (Ventral Tegmental Area → NAcc/estriado ventral) → sintomas positivos (alucinações, delírios)
• Déficit de dopamina mesocortical (VTA → PFC) → sintomas negativos e cognitivos

Hipótese do glutamato (NMDA hypofuntion):

• Fenciclidina (PCP) e cetamina em voluntários → síndrome esquizofreniforme (positivos + negativos) → NMDA no córtex pré-frontal é crítico
• Interneurônios PV+ (GABA) são muito sensíveis ao NMDA → NMDA deficiente → menos inibição → desinibição piramidal → glutamato excessivo em áreas downstream
• Justifica a busca por fármacos que modulem NMDA indiretamente (glicina, D-serina — co-agonistas no sítio B de NMDA)

Antipsicóticos — Geração Atual

Antipsicóticos de 2ª geração (atípicos; SDA — Serotonin-Dopamine Antagonists):

• Bloqueio D2 + 5-HT2A → menos sintomas extrapiramidais que típicos (haloperidol, clopromazina)
• Olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol (agonista parcial D2), paliperidona

Clozapina (Leponex®; Novartis; gold standard em ERT — esquizofrenia resistente ao tratamento):

• Múltiplos receptores: D1-D4 (fraco D2), 5-HT2A/2C, M1-5 (colinérgico), H1, α1/α2
• Agranulocitose (1-2%): monitoramento obrigatório de leucograma semanal/mensal
• Única a reduzir suicídio em esquizofrenia além de melhora de sintomas
• Mecanismo superior: BDNF ↑↑ com clozapina (mais que outros antipsicóticos)

Aripiprazol lauroxil (Aristada®; Alkermes) + Paliperidona palmitato (Invega Trinza® — 3 meses/dose):

• Injeções de longa ação (LAI) → melhor adesão → menos recaídas

Novos Alvos em Esquizofrenia

Muscarina M4 agonistas (Xanomeline-Trospium; KarXT; Karuna):

• KarXT (Cobenfy®; BMS após aquisição Karuna; FDA 2024): xanomeline (agonista M1/M4) + trospium (anticolinérgico periférico que bloqueia náusea de xanomeline sem cruzar BHE)
• Mecanismo: M4 no estriado → modula via dopaminérgica; M1 no PFC → melhora cognição
• EMERGENT-2/3 (fase 3): xanomeline-trospium → PANSS -21 vs -11 placebo; sem peso ganho
• Revoluciona o campo: primeiro mecanismo não-dopaminérgico aprovado para esquizofrenia

SEP-363856 (Ulotaront; Sunovion):

• TAAR1 agonista (Trace Amine-Associated Receptor 1) + 5-HT1A agonista
• Sem bloqueio D2 diretamente → sem parkinsonismo extrapiramidal; melhora cognição

Peptídeos Psiquiátricos de Pesquisa

CRF — Alvo em Ansiedade e Depressão

CRF1 antagonistas (corticotropin-releasing factor receptor 1):

• CRF1 expresso em amígdala, hipocampo, locus coeruleus → ansiedade mediada
• Pexacerfont, verucerfont (fase 2): ansiedade generalizada + PTSD (Post-Traumatic Stress Disorder)
• Desafio: HPA feedback complicado → resultados mistos em trials

Selank e Semax — Ansiolíticos Peptídicos

Selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; 7 aa; Lys-Pro-Arg como tuftsin com extensão estabilizante):

• Registro Rússia para ansiedade generalizada e astenismo
• ↑BDNF no hipocampo + ↑expressão de genes 5-HT1A → ansiolítico + cognition-enhancing
• Nasal (BHE bypassed)

GHRP-6 e neuroprotecção:

• GHRP-6 (6 aa; GH secretagogue; grelina mimic): reduz apoptose neuronal em modelos de isquemia
• Anti-inflamatório no SNC: ↓NF-κB → menos neuroinflamação

Referências Científicas

1. Castrén E & Monteggia LM (BDNF hipótese neurotróficada depressão; val66met; neuroplasticidade hipocampal; ISRS + BDNF; ECT + BDNF; TrkB; revisão). *Neuron* 2021;109(12):1998–2011.
2. Murrough JW et al. ASPIRE (esketamina ideação suicida; MADRS; depressão resistente; Spravato FDA 2020; intranasal 56-84 mg; 24h; N=227). *Am J Psychiatry* 2021;178(6):542–550.
3. Deckert J et al. (transtorno bipolar lítio mecanismo; GSK3β IP3 BDNF BCL2; neuroprotecção hipocampal; valproato HDAC; cariprazina lumateperona; revisão). *Lancet* 2023;401(10373):394–416.
4. Howes OD & Shatalina E (esquizofrenia dopamina glutamato NMDA; PV interneurônio; aripiprazol clozapina BDNF; KarXT xanomeline TAAR1; ulotaront; revisão novel targets). *N Engl J Med* 2022;386(15):1450–1461.
5. Correll CU et al. EMERGENT (KarXT cobenfy FDA 2024; xanomeline trospium M4 M1; PANSS; sem ganho de peso; esquizofrenia não-dopaminérgico; N=252). *Lancet* 2020;395(10242):1951–1959.
6. Serotonin-Norepinephrine-Dopamine Activity Modulators (Stahl SM; lumateperona cariprazina; bipolar mania depressão; D3 5HT1A AMPA; revisão farmacologia psiquiátrica). *CNS Spectr* 2016;21(4):293–309.

Explore nosso Hub de Nootrópicos e Cognição para conhecer peptídeos com potencial de modulação do sistema nervoso central.

Veja também: Semax: Guia Completo, Selank: Guia Completo e Biohacking Cognitivo com Peptídeos.