# Peptídeos em Oncologia Urológica: Câncer de Próstata, Bexiga e Rim
A oncologia urológica abrange cânceres com alta prevalência (próstata: 2º mais comum em homens globalmente; bexiga: 4º em homens) e dinâmica terapêutica em rápida transformação — de bloqueio androgênico hormonal convencional para terapias genicas/radioligantes e ADCs (antibody-drug conjugates). Os peptídeos participam como ligantes de receptores tumorais (PSMA, urothelial surface antigens), biomarcadores (PSA, PSMA circulante, NMP22) e componentes das terapias radioguiadas (PSMA-617).
Câncer de Próstata Avançado
Biologia Molecular e Progressão para CRPC
O câncer de próstata é dependente do receptor androgênico (AR) em virtualmente todos os estadios. O tratamento de primeira linha do câncer de próstata metastático é a deprivação androgênica (ADT — orquiectomia ou análogos de GnRH: leuprolida, goserelina, buserelina + antagonistas GnRH: degarelix, relugolix). Com ADT, os níveis de testosterona caem para < 50 ng/dL (castração); no entanto, o tumor frequentemente escapa formando a resistência à castração (CRPC, castration-resistant prostate cancer) — via:
- Amplificação de AR: Mais AR → sinalização mesmo com androgênios mínimos
- Mutações de AR (L702H, W742C, T878A): Agonismo inverso — ligantes antiandrogênicos (enzalutamida, bicalutamida) ativam AR mutado
- AR splice variant V7 (AR-V7): Truncamento alternativo sem domínio de ligação ao ligante → sinalização constitutiva independente de androgênio → resistência a enzalutamida e abiraterona
- Bypass de AR: Ativação de vias alternativas (AKT/mTOR, MAPK, Wnt) → crescimento AR-independente (neuroendócrino transformation, NEPC)
Enzalutamida, Abiraterona e ARPIs de Nova Geração
Abiraterona acetato (Zytiga®): Inibidor da CYP17A1 (17α-hidroxilase/17,20-liase) que converte pregnenolona em DHEA e androstenediona (síntese de androgênios adrenais e intratumorais) → bloqueia todas as fontes de androgênio (adrenal + intratumoral). Associada a prednisona para compensar supressão de cortisol (CYP17 bloqueia síntese de cortisol também → ACTH reflexo sobe → retenção de sódio sem prednisona). Aprovado FDA 2011 (mCRPC pós-docetaxel), 2012 (pré-quimio) e 2018 (mHSPC com docetaxel, LATITUDE).
Enzalutamida (Xtandi®): ARPI (androgen receptor pathway inhibitor) de segunda geração — compete com androgênios na ligação ao LBD (ligand-binding domain), impede translocação nuclear, coativador-recruitment e ligação ao DNA-ARE. OS superior a placebo em mCRPC pré e pós-quimio (AFFIRM e PREVAIL trials). ARCHES trial (mHSPC): enzalutamida + ADT vs. ADT → OS HR 0,66. Efeitos adversos: convulsões (< 1%, reduzido na nova geração), astenia, hipertensão, cognição.
Apalutamida (Erleada®, ARAGON/SPARTAN/TITAN), darolutamida (Nubeqa®, ARAMIS/ARASENS): Geração 3 de ARPIs; menor penetração da BBB (menos convulsões — darolutamida mínima); aprovados em CSPC não-metastático de alto risco (M0-CRPC com PSA-DT < 10 meses) e mHSPC.
Sipuleucel-T (Provenge®): Primeira Vacina Antitumoral Aprovada
O sipuleucel-T é uma vacina terapêutica autóloga de células dendríticas — aprovada FDA 2010 para mCRPC assintomático/minimamente sintomático. Processo: leucaférese → células mononucleares periféricas (incluindo células dendríticas precursoras) são incubadas com PA2024 (proteína de fusão: fosfatase ácida prostática PAP + GM-CSF) × 36-44h → células dendríticas apresentam o antígeno PAP → infusão IV × 3 doses em 4 semanas. PA2024 ativa células T CD4+ e CD8+ contra PAP (expressão alta na próstata; limitada em outros tecidos).
Ensaio IMPACT (Kantoff et al., NEJM 2010, N=512 mCRPC): sipuleucel-T vs. placebo → OS 25,8 vs. 21,7 meses (HR 0,78, melhora de 4,1 meses, P=0,02); sem diferença em PFS (vacinas terapêuticas têm padrão de resposta retardado, clássico). PSA sem mudança → subgrupos com resposta imune documentada tiveram melhor OS.
Lutetio-PSMA-617 (¹⁷⁷Lu-PSMA-617, Pluvicto®)
O PSMA (prostate-specific membrane antigen, FOLH1) é uma metalopeptidase transmembrana (glutamate carboxypeptidase II) superexpressa em CaP — especialmente em CRPC e especialmente em metástases (expressão 100-1000× superior ao epitélio prostático normal). PSMA tem sítio de ligação para seus ligantes peptídicos (EuK-complexes, urea-based PSMA ligands): o ligante PSMA-617 liga-se ao sítio catalítico de PSMA → complexado com ¹⁷⁷Lu (emite β⁻ e γ) → internalizado → irradiação citotóxica intracelular (~10 mm de alcance dos β⁻ → mata célula + vizinhas).
Ensaio VISION (Sartor et al., NEJM 2021, N=831 mCRPC PSMA-positivo em PET ⁶⁸Ga-PSMA-11, pré-tratado com ARPI + docetaxel): ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 + cuidados padronizados vs. cuidados padronizados → OS 15,3 vs. 11,3 meses (HR 0,62, P<0,001); rPFS 8,7 vs. 3,4 meses (HR 0,40). Aprovado FDA março 2022.
Ensaio PSMAfore (fase 3, ARPI-naive pós-ARPI 1L): ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vs. troca de ARPI → rPFS 9,0 vs. 2,5 meses (HR 0,41); em revisão para aprovação ampliada de indicação pré-docetaxel.
Seleção por PET PSMA: ¹⁶⁸Ga-PSMA-11 e ⁶⁸Ga-PSMA-11 (Illuccix®/Locametz®) aprovados FDA 2021/2022 — estadiamento de CaP e seleção de pacientes PSMA+ para ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Critério de exclusão: lesões PSMA-negativas ("escape antigen").
Inibidores de PARP no CaP BRCA/HRD
Mutações em BRCA1/2 germinativas: ~10-12% dos mCRPC; somáticas: ~6%. Outras alterações de HRD: ATM, CDK12, PALB2, FANCA.
Olaparibe (LYNPARZA®): PROFOUND trial (Clarke et al., NEJM 2020, N=387 mCRPC com alterações de HRR, pré-tratados com ARPI): olaparibe vs. enzalutamida ou abiraterona (à escolha do médico) em pacientes com BRCA1/2 ou ATM mutado → rPFS 7,4 vs. 3,6 meses (HR 0,34), OS 19,1 vs. 14,7 meses (HR 0,69). Aprovado FDA 2020.
Rucaparibe (TRITON2/TRITON3): Aprovado BRCA-mutado mCRPC (retirando do mercado voluntariamente em 2022 por dificuldades comerciais).
Niraparibe (BRCA1/2 só) e talazoparibe + enzalutamida (TALAPRO-2 trial: combinação em 1L mCRPC vs. enzalutamida → melhora de rPFS em BRCA1/2).
Carcinoma Urotelial (Bexiga)
Estadiamento e Tratamento Inicial
O carcinoma urotelial (CaU) de bexiga tem dois perfis: superficial (NMIBC, non-muscle invasive, Ta-T1-CIS) tratado por ressecção endoscópica + BCG intravesical (imunomodulação inespecífica via ativação de imunidade inata e Th1); e invasivo (MIBC/M1) tratado por cistectomia radical + quimio neoadjuvante ou quimio sistêmica.
Quimioterapia de 1ª linha metastático: Gemcitabina + cisplatina (GC) — padrão há 20+ anos; alternativa carboplatina + gemcitabina em não-elegíveis à cisplatina. Resposta ~50%; SG ~ 12-14 meses.
Pembrolizumabe em CaU
KEYNOTE-052 (Balar et al., Lancet Oncol 2017, N=370 metastáticos cisplatina-inelegíveis): pembrolizumabe 200 mg q3sem → ORR 29% (24% PD-L1 CPS≥10); OS 11,3 meses. FDA 2017 aprovação acelerada para CaU metastático cisplatina-inelegível.
KEYNOTE-045 (Bellmunt et al., NEJM 2017, N=542 pré-tratados): pembrolizumabe vs. quimio (paclitaxel/docetaxel/vinflunina) → OS 10,3 vs. 7,4 meses (HR 0,73, P<0,001); ORR 21% vs. 11% — superior à quimio em 2ª linha.
KEYNOTE-361 (pembrolizumabe ± gemcitabina/platina em 1L): sem diferença em OS no braço combinação vs. quimio; pembrolizumabe 1L aprovado apenas em PD-L1 CPS≥10 (cisplatina-inelegível).
Enfortumabe Vedotin (Padcev®): ADC Anti-Nectina-4
O enfortumabe vedotin (EV) é um ADC (antibody-drug conjugate) composto de anticorpo anti-nectina-4 (Nectin-4, proteína de adesão celular superexpressa em CaU em 97% dos tumores) + MMAE (monometil auristatina E, inibidor de tubulina, potente agente citotóxico) via linker clivável por catepsina B lisossômica → entrega seletiva de MMAE em células Nectin-4+ → mitotic arrest → apoptose.
EV-301 (Powles et al., NEJM 2021, N=608 pré-tratados com platina e checkpoint inhibitor): EV vs. quimio → OS 12,9 vs. 8,9 meses (HR 0,70, P<0,001). FDA 2023 aprovação.
EV + pembrolizumabe (EV-302/KEYNOTE-A39, N=886, 1ª linha): Powles et al., NEJM 2024: EV+pembro vs. gemcitabina/platina → OS não atingida vs. 16,1 meses (HR 0,47, P<0,001); PFS 12,5 vs. 6,3 meses (HR 0,45) — redução de 53% na morte. Padrão de 1ª linha a partir de 2024 em CaU metastático.
Erdafitinibe: FGFR3 Inibi
Em 15-20% dos CaU há mutações/fusões em FGFR3 (receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3) — geralmente em tumores de baixo grau e superficiais, mas presentes em ~15% do metastático. Erdafitinibe (Balversa®) — pan-FGFR TKI oral (bloqueia FGFR1-4) — aprovado FDA 2019 para CaU metastático com alteração de FGFR3/2 susceptível (S249C, R248C, G370C, Y373C, fusões) após platina. THOR trial (ensaio fase 3, 2023): superior a pembrolizumabe em FGFR3-alterado pré-tratado.
Carcinoma de Células Renais (CCR)
Biologia: VHL e HIF
O CCR de células claras (ccRCC, 80% dos tumores renais) é caracterizado por inativação bialelar do gene VHL (von Hippel-Lindau): mutação/LOH + metilação → perda de VHL → HIF-1α/2α não degradado → ativação de genes hipóxia-induzíveis: VEGF (angiogênese), PDGF, EPO, GLUT1, CA9. VHL também controla expressão de ciclinas e degradação de proteínas de reparo de DNA — via complexa regulatória.
Belzutifan (Welireg®): Inibidor de HIF-2α (EPAS1) oral — liga ao PAS-B domain de HIF-2α → impede heterodimerização com ARNT/HIF-1β → bloqueia transativação de genes VEGF, EPO, PDGFβ. LITESPARK-005 (Choueiri et al., NEJM 2023, N=746 ccRCC refratário a VEGF e mTOR): belzutifan vs. everolimus → PFS 5,6 vs. 5,6 meses (HR 0,75, P=0,02); ORR 22% vs. 4%. Aprovado FDA 2021 para ccRCC em síndrome VHL; 2023 para ccRCC metastático refratário.
LITESPARK-010 (belzutifan 1L): em andamento.
Nivolumabe + Ipilimumabe (CheckMate 214)
Motzer et al. (NEJM 2018, N=1096 mCCR de risco intermediário/alto): nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg q3sem × 4 doses → nivolumabe manutenção → OS 47,0 vs. 26,6 meses (HR 0,69 ao 5 anos follow-up); ORR 41% vs. 26%. Padrão 1ª linha em CCR risco intermediário/alto.
Cabozantinibe: TKI multikinase (VEGFR1/2/3, MET, AXL, RET, c-Kit) — CABOSUN trial (1ª linha risco intermediário): superior a sunitinibe (PFS 8,6 vs. 5,3 meses, HR 0,48). Cabozantinibe + nivolumabe (CheckMate 9ER, Choueiri et al., NEJM 2021): PFS 16,6 vs. 8,3 meses (HR 0,51); OS melhorada. COSMIC-313: cabo + nivo + ipi vs. nivo + ipi em risco intermediário/alto → PFS melhorada mas sem impacto final em OS ainda.
PSA e Biomarcadores em Oncologia Urológica
- PSA (discutido acima): Kalicreína 3 (KLK3); altamente específico de tecido prostático; FDA-aprovado para rastreamento (controverso) e monitoramento
- NMP22 (nuclear matrix protein 22): Aprovado FDA como marcador de recorrência de CaU superficial por citologia e urina
- BTA (bladder tumor antigen): Proteína relacionada a H (complement factor H-related protein); aprovado para vigilância de CaU
- CA-IX (carbonic anhydrase IX): Marcador de hipóxia induzido por HIF → expresso em ccRCC; target de anticorpos girentuximab (ADC em desenvolvimento) e marcador de prognóstico
Referências Científicas
- Sartor O et al. (VISION). Lutetium-177–PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. *NEJM*. 2021;385(12):1091-1103. PMID: 34161051
- Kantoff PW et al. (IMPACT). Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. *NEJM*. 2010;363(5):411-422. PMID: 20818862
- Clarke NW et al. (PROfound). Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. *NEJM*. 2020;382(22):2091-2102. PMID: 32343890
- Powles T et al. (EV-302/KEYNOTE-A39). Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. *NEJM*. 2024;390(10):875-888. PMID: 38477986
- Powles T et al. (EV-301). Enfortumab vedotin after platinum and anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy. *NEJM*. 2021;384(12):1125-1135. PMID: 33577729
- Bellmunt J et al. (KEYNOTE-045). Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. *NEJM*. 2017;376(11):1015-1026. PMID: 28212060
- Choueiri TK et al. (LITESPARK-005). Belzutifan for renal cell carcinoma after anti-PD-1 and antiangiogenic therapies. *NEJM*. 2023;388(22):2079-2091. PMID: 37272531
- Motzer RJ et al. (CheckMate 214). Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. *NEJM*. 2018;378(14):1277-1290. PMID: 29562145