# Peptídeos em Oncologia Ginecológica
Os cânceres ginecológicos — ovário, endométrio e colo do útero — representam juntos ~120.000 novos casos anuais nos EUA e são palco de algumas das maiores revoluções terapêuticas recentes. A descoberta do mecanismo de letalidade sintética BRCA/HRD (homologous recombination deficiency) e PARP inibidores, os biológicos anti-VEGF e os checkpoints imunológicos transformaram o tratamento nesses tumores — com sobrevida livre de progressão triplicada em câncer de ovário BRCA-mutado e respostas duráveis em endométrio MSI-H.
Câncer de Ovário: Biologia e Tratamento
Fisiopatologia e Classificação Molecular
O câncer de ovário de alto grau (HGSOC — High-Grade Serous Ovarian Carcinoma) representa ~70-75% dos casos e é a forma mais letal de câncer ginecológico. Originado nas trompas de Falópio (teoria STIC — serous tubal intraepithelial carcinoma), apresenta:
- Mutações TP53: Presentes em >96% dos HGSOC (gene supressor mais deletado em câncer)
- BRCA1/2 mutações germinativas: 15-20% dos HGSOC — risco de vida de 40-60% (BRCA1) e 20-30% (BRCA2)
- Mutações somáticas BRCA1/2: Adicionais 5-7%
- HRD (Homologous Recombination Deficiency): Além de BRCA, defeitos em PALB2, BRIP1, RAD51C/D, CDK12, EMSY → ~50% total de HGSOC são HRD
- Score HRD: Myriad myChoice HRD (LOH + TAI + LST) > 42 + BRCA mutado = HRD positivo; score > 42 + BRCA selvagem = HRD positivo BRCA-like
Mecanismo de Letalidade Sintética: BRCA/HRD + PARP
Base molecular do PARP inibidor:
- Células normais reparam quebras de fita dupla de DNA (DSB) via recombinação homóloga (HR) — usa BRCA1 (regulador da via HR/PALB2/RAD51) e BRCA2 (carregador de RAD51 aos sítios de DSB) para reparo de alta fidelidade
- Células com BRCA1/2 mutado → HR defeituosa → dependem de NHEJ (Non-Homologous End Joining, propenso a erros) e PARP (poly-ADP ribose polymerase) para reparar quebras de fita simples (SSB) antes que virem DSB
- PARP inibidores: Bloqueiam atividade catalítica de PARP1/2 E "aprisionam" PARP-DNA (PARP trapping — PARP preso ao DNA lesado) → SSBs acumulam → DSBs durante replicação → celula HRD não consegue reparar via HR → morte mitótica seletiva em células BRCA/HRD-mutadas
- Células normais com BRCA selvagem: HR funcional → sobrevivem
Olaparibe (Lynparza®, AstraZeneca/MSD)
SOLO-1 (Moore K et al., NEJM 2018, N=391 câncer de ovário BRCA1/2 germinativo mutado, pós 1ª linha quimioterapia platina, resposta completa ou parcial, manutenção): Olaparibe 300 mg 2×/dia vs. placebo:
- Sobrevida livre de progressão (SLP): Mediana não atingida (olaparibe) vs. 13,8 meses (placebo) — HR 0,30 (70% redução de risco) (P<0,001)
- SLP a 3 anos: 60% vs. 27%
- SOLO-2 (linha 2+, platina-sensível, BRCA mutado): SLP mediana 19,1 meses vs. 5,5 meses — HR 0,30 (P<0,001); OS melhorada em análise matura (NEJM Evid 2023): OS mediana 51,7 vs. 38,8 meses — HR 0,74 (P=0,054, não significativo formalmente mas clinicamente relevante)
- FDA aprovado 2014 (2L BRCA mutado), 2018 (1L manutenção BRCA mutado)
Niraparibe (Zejula®, GSK/Tesaro)
PRIMA (González-Martín A et al., NEJM 2019, N=733 câncer de ovário alto risco pós 1ª linha platina — BRCA mutado E HRD positivo E HRD negativo, manutenção): Niraparibe 200-300 mg 1×/dia (dose individualizada por peso/plaquetas) vs. placebo:
- SLP em HRD positivo (incluindo BRCA mutado): 21,9 meses vs. 10,4 meses — HR 0,43 (P<0,001)
- SLP em população geral (todos, incluindo HRD neg.): 13,8 vs. 8,2 meses — HR 0,62 (P<0,001)
- Também eficaz em não-BRCA HRD → amplia o benefício além de BRCA
- Principal efeito adverso: Trombocitopenia G3/4 em 28% (requer monitoramento CBC semanal); anemia 25%; neutropenia 20%
NORA (China, N=265 BRCA1/2 mutado): Confirmou benefício de niraparibe em população asiática.
Rucaparibe (Rubraca®, Clovis)
ARIEL-3 (Coleman RL et al., Lancet 2017, N=564 platina-sensível 2L+, manutenção): Rucaparibe 600 mg 2×/dia vs. placebo — SLP em BRCA mutado: 16,6 vs. 5,4 meses (HR 0,23); em HRD positivo: 13,6 vs. 5,4 meses; população geral: 10,8 vs. 5,4 meses. Aprovado 2016-2020 para câncer de ovário BRCA. Retirado do mercado EUA 2023 por Clovis (falência da empresa).
Bevacizumabe (Avastin®, Genentech): Anti-VEGF
GOG-218 (Burger RA et al., NEJM 2011, N=1873 câncer de ovário estágio III/IV pós cirurgia 1ª linha): Bevacizumabe + carboplatina/paclitaxel → manutenção bevacizumabe 15 mg/kg q3sem vs. placebo: SLP mediana 14,1 vs. 10,3 meses (HR 0,71, P<0,001); sem benefício em OS. ICON7 (Perren TJ et al., NEJM 2011): Bevacizumabe 7,5 mg/kg → melhora de SLP +1,5 meses (marginalmente); benefício maior em alto risco (estágio IV ou ótimo cirúrgico subótimo): SLP 18,1 vs. 14,5 meses.
AURELIA (Pujade-Laurain E et al., JCO 2014, N=361 ovário platina-resistente 2L+): Bevacizumabe + quimioterapia (paclitaxel semanal, topotecan, doxorrubicina lipossomal) vs. quimioterapia alone: Taxa de resposta: 27,3% vs. 11,8%; SLP: 6,7 vs. 3,4 meses (HR 0,48) — padrão para platina-resistente.
Mirvetuximab Soravtansina (Elahere®, ImmunoGen): ADC Anti-FRα
MIRASOL (Moore KN et al., NEJM 2023, N=453 câncer de ovário platina-resistente FRα-alto): Mirvetuximab soravtansina (ADC anti-FRα + maytansinoid DM4) vs. quimioterapia escolha do investigador: Taxa de resposta: 42% vs. 16%; OS mediana: 16,5 vs. 12,7 meses (HR 0,67, P=0,001) — primeiro ADC a mostrar benefício em OS em câncer de ovário. FDA aprovado 2022-2023.
Câncer de Endométrio: MMRd/MSI-H e Biológicos
Biologia Molecular e Classificação TCGA
TCGA (2013) classificou adenocarcinoma endometrial em 4 grupos moleculares com prognóstico distinto:
- POLE ultramutated (~7%): Mutações em domain exonuclease de POLE → >200 mut/Mb → muita infiltração TIL → melhor prognóstico
- MSI-H/MMRd (~28%): MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 defeituosos → instabilidade de microssatélites → alta carga mutacional → altamente imunogênico → sensível a checkpoint inibidores
- Copy number low/sem marcadores específicos (~39%): Microsatellite stable (MSS), TP53 selvagem → prognóstico intermediário
- Copy number high/seroso-like (~26%): TP53 mutado, ERBB2 amplificação → pior prognóstico
Dostarlimabe (Jemperli®, GSK): Anti-PD-1
GARNET (Oaknin A et al., JCPO 2020, N=129 endométrio MMRd recorrente/avançado): Taxa de resposta: 43% (MMRd); resposta completa 12%; duração mediana de resposta não atingida.
RUBY (Mirza MR et al., NEJM 2023, N=494 endométrio recorrente/avançado 1ª linha, comparativo com carboplatina/paclitaxel): Dostarlimabe 500 mg q3sem × 6 ciclos → 1000 mg q6sem (combinado com carboplatina/paclitaxel) vs. quimioterapia alone:
- pMMR/dMMR geral: SLP mediana 11,8 vs. 7,9 meses — HR 0,64 (P<0,001); OS benefício em matura
- dMMR/MSI-H: SLP NR vs. 7,2 meses — HR 0,28 (P<0,001) — benefício marcante; OS a 24 meses 83% vs. 59%
- FDA aprovado 2023 para endométrio dMMR 1L + carboplatina/paclitaxel
KEYNOTE-775 (Makker V et al., NEJM 2022, N=827 endométrio avançado/recorrente pós platina): Pembrolizumabe + lenvatinibe (inibidor TK multicinase VEGFR1/2/3, FGFR1-4, PDGFRα) vs. quimioterapia escolha:
- SLP: 7,2 vs. 3,8 meses (HR 0,56, P<0,001); OS: 18,3 vs. 11,4 meses (HR 0,62, P<0,001)
- Benefício tanto em MMRd quanto em pMMR (lenvatinibe "inflama" o tumor imunologicamente?)
- FDA aprovado 2021 para endométrio pMMR pós platina
Trastuzumabe em Endométrio Seroso HER2+
NRG-GY026 (fase II): Carboplatina/paclitaxel + trastuzumabe em endométrio seroso HER2+ → melhora de SLP e OS; NCCTG-N1820 em andamento.
Câncer de Colo do Útero: Pembrolizumabe e Bevacizumabe
KEYNOTE-826 (Colombo N et al., NEJM 2021, N=617 câncer de colo persistente/recorrente/metastático 1L, com ou sem bevacizumabe)
Pembrolizumabe + quimioterapia (carboplatina + paclitaxel) ± bevacizumabe vs. quimioterapia ± bevacizumabe:
- PD-L1 CPS ≥ 1 (88% da população): OS mediana 24,4 vs. 16,5 meses — HR 0,62 (P<0,001); SLP: 10,4 vs. 8,2 meses — HR 0,62
- PD-L1 CPS ≥ 10 (~53%): OS mediana 28,6 vs. 16,5 meses — HR 0,58
- FDA aprovado 2021 (PD-L1 CPS ≥ 1); 2022 para qualquer PD-L1 em colo recorrente/metastático 1L
KEYNOTE-158 (Colo): Pembrolizumabe monotherapy em 2L+ CPS ≥ 1 → taxa de resposta: 17% (CPS ≥ 1), 26% (CPS ≥ 10). FDA aprovado 2018 2L+ CPS ≥ 1.
GOG-0240 (Tewari KS et al., NEJM 2014, N=452 colo recorrente/metastático 1L): Bevacizumabe + quimioterapia (cisplatina/paclitaxel ou topotecan/paclitaxel) vs. quimioterapia alone: OS mediana 17 vs. 13,3 meses (HR 0,71, P=0,004) — primeiro agente biológico a melhorar OS em colo metastático.
Tisotumabe Vedotina (Tivdak®, Genmab/Seagen): ADC Anti-Tissue Factor
innovaTV 204 (Singla N et al., JCO 2021): Tisotumabe vedotina (ADC anti-TF + MMAE auristatina) em colo recorrente 2L+: taxa de resposta 24%; FDA aprovado 2021. innovaTV 301 (fase III vs. quimioterapia): OS 11,5 vs. 9,5 meses — HR 0,70 (P=0,03, aprovado 2023 confirmação).
Referências Científicas
- Moore K et al. (SOLO-1). Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. *NEJM*. 2018;379(26):2495-2505. PMID: 30345884
- González-Martín A et al. (PRIMA). Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. *NEJM*. 2019;381(25):2391-2402. PMID: 31562799
- Burger RA et al. (GOG-218). Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. *NEJM*. 2011;365(26):2473-2483. PMID: 22204724
- Moore KN et al. (MIRASOL). Mirvetuximab soravtansine in FRα-positive, platinum-resistant ovarian cancer. *NEJM*. 2023;389(23):2162-2174. PMID: 38052454
- Mirza MR et al. (RUBY). Dostarlimab for primary advanced or recurrent endometrial cancer. *NEJM*. 2023;388(23):2145-2158. PMID: 37133582
- Makker V et al. (KEYNOTE-775). Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. *NEJM*. 2022;386(5):437-448. PMID: 35045221
- Colombo N et al. (KEYNOTE-826). Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. *NEJM*. 2021;385(20):1856-1867. PMID: 34534429
- Tewari KS et al. (GOG-0240). Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. *NEJM*. 2014;370(8):734-743. PMID: 24552320