Peptídeos e Doenças Neurológicas: Alzheimer, Parkinson, ELA e Neuroproteção com BDNF, GDNF e NGF

Doenças Neurodegenerativas — Visão Geral

Doenças neurodegenerativas (NDDs): perda progressiva e irreversível de neurônios específicos:

| Doença | Neurônio alvo principal | Proteína agregada | Prévalência | |---|---|---|---| | Alzheimer (DA) | Colinérgicos (basal forebrain) + piramidais | Aβ (placa) + Tau (emaranhado) | 5.8M EUA; mais comum NDD | | Parkinson (DP) | Dopaminérgicos (SN pars compacta) | α-sinucleína (corpo de Lewy) | 1M EUA; 2ª mais comum | | ELA/SLA | Neurônios motores (upper+lower) | TDP-43, FUS, SOD1 | 1-2/100.000/ano | | Huntington (HD) | Neurônios estriatais (MSNs) | Huntingtina com polyQ expandido | Dominante; 1/10.000 | | ALS-FTD | Motores + frontotemporal | TDP-43, FUS, C9orf72 | Sobreposição ELA/FTD |

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Alzheimer — A Cascata Amiloide e Tau

Hipótese Amiloide

APP (Amyloid Precursor Protein; ~770 aa; transmembrana):

• Via amiloidogênica: β-secretase (BACE1) cliva APP → sAPPβ + CTFβ → γ-secretase (Presenilin-1/PSEN1) cliva CTFβ → Aβ1-40 (90%) e Aβ1-42 (10%; mais amiloidogênico)
• Aβ1-42 agrega → oligômeros (neurotóxicos) → protofibrilas → fibrilas → placas amiloides
• Oligômeros Aβ: mais tóxicos que placas → inibem LTP, potencializam LTD, ativam NMDA anormalmente, causam sinaptotoxicidade

Mutações em PSEN1/PSEN2 (γ-secretase) → mais Aβ42/Aβ40 ratio → DA familiar precoce (<65 anos)

Apolipoproteína E (ApoE):

• ApoE4: alelo de maior risco de DA esporádica (odds ratio ~3-4 em 1 cópia; ~8-12 em 2 cópias)
• ApoE4 → menos clearance de Aβ (neurônios e glia) → mais acúmulo

Tau e Emaranhados Neurofibrilares

Tau (MAPT; Microtubule-Associated Protein Tau; 352-441 aa; estabiliza microtúbulos):

• Tau hiperfosforilada (pTau; múltiplas quinases: GSK3β, CDK5, CK1) → perde afinidade por microtúbulo → agrega → emaranhados neurofibrilares (NFTs; filamentos helicoidais)
• Tau propagation: NFTs se espalham via "prion-like" de neurônio para neurônio → estadiamento de Braak (0-VI)

Tratamentos Aprovados em DA

Anti-Aβ (novos; FDA 2021-2023):

• Lecanemabe (Leqembi®; Eisai+Biogen; FDA acelerado 2023): anti-Aβ protofibrilas IgG1; 10 mg/kg IV biweekly → CLARITY trial: -27% decline no CDR-SB (primário); aprovação tradicional 2023
• Donanemabe (Kisunla®; Eli Lilly; FDA 2024): anti-Aβ plaque; TRAILBLAZER-ALZ2 trial: -35% decline em early DA
• Risco: ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities): edema/hemorragia cortical → monitoramento por MRI
• Aducanumabe (Aduhelm®; Biogen; aprovação controversa 2021; retirado 2024): não comentado aqui
• Inibidores de colinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina): sintomáticos; não modificadores de doença
• Memantina (antagonista NMDA parcial): sintomático; menos excitotoxicidade

Parkinson — α-Sinucleína e Dopamina

Patofisiologia

Circuito dos gânglios da base:

• Substância Negra pars compacta (SNpc) → dopamina → estriado (caudado + putâmen) → controle de movimento
• DA: neurônios dopaminérgicos da SNpc morrem (>80% perdidos nos sintomas) → imbalance → tremor, rigidez, bradicinesia, instabilidade postural

α-Sinucleína (SNCA; 140 aa; presynaptic protein; reguladora de dopamina):

• Mutações de ponto (A53T, A30P, E46K) + duplicação/triplicação de gene → DA familiar
• α-sinucleína mal dobrada → oligômeros → fibrilas → Corpos de Lewy → neurotóxicos
• Mecanismo: α-sinucleína inibe complexo I mitocondrial → ROS → apoptose

Tratamentos para DP

Levodopa (L-DOPA; pró-droga da dopamina):

• Dopamina não atravessa BHE (ionizada); L-DOPA sim → neurônios dopaminérgicos remanescentes a convertem
• Sempre combinada com carbidopa (inibidor periférico de DOPA descarboxilase → previne náusea/vômito periférico)
• Efeito motor excellent inicialmente → com anos → flutuações ("ON-OFF") + discinesias

Agentes dopaminérgicos:

• Agonistas D2/D3: pramipexol, ropinirol (orais); rotigotina (adesivo transdérmico); apomorfina (SC/sublingual para "OFF" rescue)
• IMAO-B: selegilina, rasagilina, safinamida (inibem degradação dopamina → mais dopamina disponível)
• ICOMT: entacapona, opicapona (inibem COMT → menos L-DOPA degradação periférica → mais L-DOPA disponível)
• DBS (Deep Brain Stimulation): eletrodos no GPi ou STN → estímulo elétrico → controla tremor/rigidez

Neurotrofinas — Fatores de Sobrevivência

Família das Neurotrofinas

Neurotrofinas (família compacta de 4 membros em mamíferos):

• Todos sintetizados como pré-pro-neurotrofinas → pró-neurotrofinas (pró-NGF; pró-BDNF) → clivagem → neurotropinas maduras
• Receptores: TrkA (NGF; alta afinidade), TrkB (BDNF + NT-4/5), TrkC (NT-3); + p75NTR (baixa afinidade; todos; apoptose)

BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor; 27 kDa; mais abundante no SNC):

• Produzido por neurônios + glia em atividade
• TrkB → PI3K/AKT (sobrevivência) + RAS/MAPK (diferenciação) + PLC-γ (plasticidade sináptica)
• ↓BDNF em DA, DP, ELA, HD, depressão → alvos terapêuticos

GDNF (Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor; 34 kDa; TGF-β superfamília):

• Receptor: GFRα1/RET (complexo; Src kinase → RAS/MAPK)
• Potente fator de sobrevivência para neurônios dopaminérgicos (mais que BDNF) → candidato em DP
• Estudos intraputaminal (infusão contínua): resultados mistos; difícil entrega ao cérebro

NGF (Nerve Growth Factor; 26 kDa; primeiro neurotrophin descoberto; 1953 Nobel Levi-Montalcini):

• Receptor TrkA: neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal (BF cholinergic neurons; afetados em DA)
• Infusão intracerebroventricular NGF em DA: melhora cognitiva mas dores de cabeça severas → barreira para uso

Terapia Gênica com Neurotrofinas

AAV-BDNF em ELA/ALS:

• AAV9 com BDNF promotor → intratecal ou IV → células gliais + neurônios motores
• Modelos murinos ALS: AAV-BDNF → +30-60 dias de sobrevivência
• Humanos: estudos fase 1 em andamento

AAV-GDNF em Parkinson:

• AAV2-GDNF → putâmen → neurônios dopaminérgicos
• CLEVR-PD (fase 2; N=41): AAV2-GDNF vs placebo → não-inferior; biomarkers de GDNF melhoram; UPDRS trend

Cerebrolysin, Semax e Selank — Peptídeos Neuroprotetores

Cerebrolysin

Cerebrolysin (mistura de peptídeos de hidrolisado de cérebro suíno; ~2.5-10 kDa; EVER Neuro):

• Composição: ~15-25% peptídeos ativos bioativos (fragmentos de proteínas neurais); 85% aa livres
• Mecanismo: BDNF-like e NGF-like atividade → TrkB/TrkA (?) → neuroproteção + neurogênese
• Estudos em DA (meta-análise 2018; N=1282): Cerebrolysin → melhora de ADAS-cog vs placebo (SMD -0.4)
• ELA: estudo fase 2 (Russiano); resultados mistos

Semax e Selank

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro; 7 aa; análogo do fragmento ACTH4-7):

• Nasalmente administrado; atravessa BHE → aumenta BDNF + NGF + serotonina no SNC
• Efeitos: neuroproteção + melhora cognitiva + ansiolítico
• Registrado na Rússia/Ucrânia para AVC e cognição; não aprovado em outras regiões

Selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; 7 aa; análogo de tuftsin):

• Similar a Semax; mais ansiolítico; BHE crossing por mucosa nasal
• Aumenta BDNF + expressão de genes de sinalização 5-HT

ELA/SLA — Doença do Neurônio Motor

ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica; ALS):

• 90-95% esporádico; 5-10% familiar (SOD1, TDP-43/TARDBP, C9orf72, FUS)
• C9orf72 (hex. repeat GGGGCC expansão): mais comum causa genética → RNA tóxico + DPR proteínas
• Tratamentos: riluzol (glutamato; via AMPAr); edaravone (anti-oxidante); tofersen (anti-SOD1 ASO); AMX0035 (riluzol + TUDCA)

Referências Científicas

1. Selkoe DJ & Hardy J (hipótese amiloide cascata; APP BACE1 PSEN1 Aβ42; oligômeros tóxicos sinaptotoxicidade; revisão seminal). *Nat Neurosci* 2016;19(12):1520–1528.
2. van Dyck CH et al. (lecanemabe CLARITY DA; anti-Aβ protofibrila; CDR-SB -27%; ARIA; fase 3 N=1795; FDA 2023; estudo pivotal). *N Engl J Med* 2023;388(1):9–21.
3. Surmeier DJ et al. (Parkinson α-sinucleína; SNpc neurônios dopaminérgicos; complexo I mitocondrial; L-DOPA carbidopa; DBS GPi STN; revisão patofisiologia). *Nat Rev Neurosci* 2017;18(2):101–113.
4. Huang EJ & Reichardt LF (neurotropinas BDNF NGF GDNF NT-3; TrkA TrkB TrkC p75NTR; PI3K AKT MAPK; sobrevivência neuronal; revisão seminal). *Annu Rev Neurosci* 2001;24(1):677–736.
5. Nagahara AH & Tuszynski MH (terapia gênica NGF BDNF AAV; Parkinson AAV2-GDNF intraputaminal; ELA terapia neurotrófica; DA neuroproteção; revisão). *Nat Rev Drug Discov* 2011;10(3):209–219.
6. Plosker GL & Gauthier S (Cerebrolysin DA Alzheimer; meta-análise; ADAS-cog; BDNF-like; peptídeos hidrolisado; neuroproteção; 2009 revisão). *Drugs Aging* 2009;26(11):893–915.

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