Peptídeos e Medicina Paliativa: Opióides, Morfina, Metadona, Controle de Náusea e Sedação Paliativa

Medicina Paliativa — Filosofia e Farmacologia

Medicina paliativa (OMS: "abordagem que melhora a qualidade de vida de pacientes e familiares que enfrentam problemas associados a doença ameaçadora de vida, através da prevenção e alívio do sofrimento por meio de identificação precoce e tratamento impecável de dor e outros problemas físicos, psicossociais e espirituais"):

Princípios farmacológicos:

1. Via oral sempre que possível: VO → SL → SC (subcutânea) → IV → IM (evitar)
2. Escalonamento pela escada da OMS (WHO Pain Ladder):

- Degrau 1: não-opióides (dipirona, paracetamol, AINEs) para dor leve - Degrau 2: opióides fracos (codeína, tramadol) para dor moderada - Degrau 3: opióides fortes (morfina, oxicodona, hidromorfona, fentanila) para dor intensa - Adjuvantes em qualquer degrau: antidepressivos (amitriptilina, duloxetina), anticonvulsivantes (gabapentina), corticoides, bifosfonatos, calcitonina, ketamina

1. Horário fixo + SOS: dose base regular (a cada 4h, 8h, 12h, 24h) + dose de resgate para breakthrough pain (15-20% da dose diária total a cada 1-2h)
2. Antecipar efeitos adversos: laxativos OBRIGATÓRIOS (constipação universal); antieméticos (primeiros dias); não há "teto" de dose para dor oncológica

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Sistema Opióide Endógeno — Revisão

Peptídeos opióides endógenos (família de peptídeos derivados de 3 genes pré-prohormonais):

Pro-opiomelanocortina (POMC) → β-endorfina (31 aa; hipotálamo + pituitária; µOR agonista mais potente; relevante para analgesia estresse-induzida), α-MSH, ACTH, γ-MSH

Proencefalina A → met-encefalina (5 aa: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) + leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu); δOR preferencial; analgesia espinal + central + periférica

Prodinorfina → dinorfina A (17 aa; κOR preferencial; efeitos disforígenos em altas doses; espinal)

Receptores opióides (GPCRs classe A; Gi/Go acoplados → ↓adenilil ciclase → ↓AMPc → hiperpolarização via Kir [GIRK] ↑ + ↓Cav [N/P/Q] → ↓liberação de NT):

• µOR (MOR1; OPRM1; principal alvo analgésico; expresso em PAG, RVM, medula espinal [laminas I/II], DRG, sistema límbico)
• δOR (DOR; OPRD1; modulação de humor + analgesia + tolerância)
• κOR (KOR; OPRK1; analgesia espinal + sedação + disforia/alucinações [cinazerina])
• NOP/ORL1 (nociceptin receptor; LC132; pronociceptivo em supraespinal, antinociceptivo em espinal)

Morfina — Padrão-Ouro em Dor Oncológica

Morfina (alcaloide de Papaver somniferum; µOR agonista puro; t½ ~2-3h; metabolismo hepático → morfina-6-glucuronida [M6G; ativa, analgésica, t½ longo, acumula em IR] + morfina-3-glucuronida [M3G; inativa, anticonvulsivante em altas doses]):

Apresentações:

• IR (Immediate Release; sulfato de morfina; VO q4h; IV/SC titulação rápida; SOS)
• CR (Controlled Release; MST Continus®; VO q8-12h; titulado a partir da dose diária IR)
• IV/SC contínua: ideal para casos de difícil controle ou incapacidade de deglutição; bomba de infusão com bolos de resgate

Escalonamento:

1. Iniciar: morfina IR 5 mg VO q4h (naive) ou baseado em opióide anterior (conversão)
2. Ajustar: calcular dose total das últimas 24h (base + resgates); aumentar 25-50% se >2 resgates/dia
3. Converter para CR quando dose estabilizada
4. Dose de resgate: 10-15% da dose diária total, a cada 1h VO ou 30 min SC

Conversão equianalgésica (tabela orientativa):

• Morfina 10 mg IV = Morfina 30 mg VO (fator 3; biodisponibilidade oral ~35%)
• Morfina 30 mg VO = Oxicodona 20 mg VO (fator 1,5)
• Morfina 30 mg VO = Hidromorfona 6 mg VO (fator 5)
• Morfina 30 mg VO ≈ Fentanila 12,5 µg/h transdérmico (aproximado; aguardar 12-24h efeito)

Efeitos adversos (manejo proativo):

• Constipação (UNIVERSAL; não há tolerância; laxativo osmótico + estimulante — polietilenoglicol + picossulfato ou bisacodil — OBRIGATÓRIO desde a 1ª dose; methylnaltrexone/naloxegol se refratário)
• Náusea/vômito (primeiros 7-14 dias; taquifilaxia; metoclopramida + haloperidol preventivo; desaparece com tempo)
• Sedação (melhora em 2-3 dias; se persistente: reduzir dose + adjuvantes; modafinila em casos selecionados)
• Depressão respiratória (raro em dor bem titulada; naloxona IV 0,1 mg q2-3min até reverter)
• Prurido (µOR em medula espinal via liberação de histamina mast cell + central; anti-histamínico; naloxona baixa dose paradoxalmente reduz prurido sem reverter analgesia)

Metadona — Opióide para Dor Neuropática Refratária

Metadona (µOR agonista + NMDA receptor antagonista + inibidor de recaptação de serotonina/noradrenalina; t½ extremamente variável 8-80h; risco de acumulação; QT prolongamento [hERG bloqueio]):

• Vantagem: dor neuropática (NMDA → dessensibilização → wind-up) + cross-tolerância incompleta (rotação de opióides quando tolerância à morfina)
• Rotação para metadona: fator de conversão não-linear (quanto maior a dose de morfina, mais potente a metadona proporcionalmente; usar tabela conservadora)
• Administração: VO (xarope ou comprimido) q8-12h; SC via infusão contínua
• Monitorar QTc antes e após 1 semana + ECG se combinado com outros QT-prolongadores

Fentanila — Adesivos Transdérmicos e Transmucosa

Fentanila (lipofílico; µOR agonista puro; 100× mais potente que morfina IV; t½ ~3-12h IV [redistribuição]; apresentações):

Transdérmico (Duragesic®; adesivo 72h; depósito subcutâneo → liberação lenta):

• Indicado para dor estável, paciente que não tolera VO; demora 12-24h para efeito pleno; ajuste a cada 72h
• Doses: 12/25/50/75/100 µg/h

Transmucosa (OTFC — Oral Transmucosal Fentanyl Citrate; Actiq® pastilha; Abstral® sublingual; Onsolis® buccal):

• Breakthrough pain (dor episódica aguda em dor crônica controlada)
• Onset: 5-15 min (10× mais rápido que morfina oral)
• NÃO convertível por tabela de opióides — titular individualmente

Fentanila IV: em UTI/sedoanalgesia, infusão contínua; cirurgia (indutor de anestesia)

Analgesia Controlada pelo Paciente (PCA)

PCA (Patient-Controlled Analgesia; bomba programável com botão de resgate; IV ou SC; morfina, hidromorfona, ou fentanila):

• Parâmetros programáveis: dose contínua basal (opcional; ↑risco se usado em naive; comum em oncologia avançada), dose de resgate (bolus on-demand), lockout interval (tempo mínimo entre resgates; 5-10 min IV, 20-30 min SC), 4h limit (segurança)
• Monitoramento: SaO₂, FR, escala de sedação, dor (NRS); naloxona disponível na cabeceira

Controle de Náusea em Cuidados Paliativos

Ondansetrona e Antagonistas de 5-HT3

Ondansetrona (Zofran®; antagonista 5-HT3 seletivo; IV/VO/ODT [orodispersível]; FDA 1991; quimioterapia emetogênica, radioterapia, náusea pós-operatória):

• 5-HT3 (receptor de serotonina ionotrópico; no NTS [núcleo do trato solitário] + nervo vago aferente + zona de gatilho quimiorreceptora [CTZ] do quarto ventrículo): bloqueio → antiemético
• Dose: 8 mg VO/IV q8h; droperidol + dexametasona potenciam (triple therapy para CINV)
• Granisetron, palonosetron (t½ longo 40h; preferido para CINV altamente emetogênico): mesma classe

Dexametasona — Antiemético e Analgésico Adjuvante

Dexametasona (corticoide; antiemético de mecanismo pouco claro [possivelmente ↓prostaglandinas em CTZ + ↓permeabilidade BHE para agentes emetogênicos]; potencializa ondansetrona):

• CINV: 8-20 mg IV pré-quimioterapia + dias seguintes; corticossupressão com uso prolongado
• Dor oncológica adjuvante: metástases ósseas + compressão medular + hipertensão intracraniana (↓edema) + infiltração nervosa → 4-8 mg/dia VO ou SC; melhora dor + apetite + bem-estar

Outros Antieméticos Paliativos

Metoclopramida (antagonista D2 + 5-HT3 + 5-HT4 agonista; pró-cinético; reduz gastroparesia [comum em opióides + câncer]; VO/IV/SC; 10 mg q6-8h; síndrome extrapiramidal com uso IV rápido + crônico [haloperidol alternativa se extrapiramidal])

Haloperidol (antipsicótico; antagonista D2 na CTZ; útil para náusea de causa metabólica/central em paliativo; SC 1-2,5 mg q6h; compatível com morfina em seringas misturadas)

Escopolamina (anticolinérgico; adesivo transdérmico [Scopoderm®; 1 mg/72h]; náusea de movimento + secreções de vias respiratórias [estertores do fim de vida]; antiemético modesto + antisecretório)

Dronabinol (THC sintético; agonista CB1/CB2; FDA para CINV refratária + anorexia em AIDS; moderada eficácia antiemética; sonolência + euforia)

Sedação Paliativa — Princípios Éticos e Farmacologia

Sedação paliativa (introdução de sedação proporcional para alívio de sintomas refratários [dor, dispneia, agitação terminal] em pacientes com doença terminal; não é eutanásia — intenção = aliviar sofrimento, não antecipar morte [princípio do duplo efeito]):

Fármacos para sedação paliativa:

• Midazolam (benzodiazepínico; GABA-A potenciador; SC infusão contínua 10-60 mg/24h; titulado para alívio de sofrimento; sedação paliativa de primeira linha; reversível com flumazenil)
• Morfina/hidromorfona (reduz dispneia + dor; sinergiza com midazolam; não é eutanásia — o conforto é o objetivo)
• Haloperidol (delirium agitado terminal; SC 2-5 mg/24h; antipsicótico antidopaminérgico → agitação ↓)
• Levomepromazina (fenotiazina; sedação + antiemética + analgésica adjuvante; SC; mais sedante que haloperidol)
• Fenobarbital (sedação refratária quando midazolam insuficiente; SC/IV 600-1200 mg/24h; inibição GABA-A)

Cocktails paliativos (combinações em seringas misturadas [compatibilidade verificada]):

• Morfina + midazolam (± haloperidol para delirium; ± escopolamina para estertores) em seringa de 24h

Referências Científicas

1. World Health Organization (WHO Pain Ladder 3 degraus; analgésico não-opióide opióide fraco forte; adjuvantes; princípios morfina oral horária por escalonamento; revisão paliativo dor oncológica). *WHO Cancer Pain Relief* 1986 (revisado 2019).
2. Portenoy RK & Hagen NA (breakthrough pain; fentanila transmucosa OTFC; dor episódica; NRS; PCA; revisão manejo dor oncológica). *Pain* 1990;41(3):273–281.
3. Coyne PJ & Smith TJ (rotação de opióides; conversão equianalgésica; metadona NMDA; tolerância cross-incompleta; fentanila transdérmica; hidromorfona; revisão). *J Pain Symptom Manage* 2003;25(5):497–506.
4. Herrstedt J (ondansetrona granisetron palonosetron 5-HT3; CINV quimioterapia emetogênica; dexametasona potenciação; triple therapy; revisão antiemética). *Eur J Cancer* 2008;44(11):1515–1523.
5. Cherny NI & Radbruch L (sedação paliativa; midazolam morfina fenobarbital; princípio duplo efeito; refratário delirium dispneia; ética; revisão protocolo europeu). *J Palliat Med* 2009;12(7):581–587.
6. Leppert W & Buss T (metadona dor neuropática; µOR NMDA antagonista; t½ variável; QT prolongamento; rotação opióides; revisão farmacologia). *Curr Pharm Des* 2012;18(11):1607–1617.