Peptídeos e Insuficiência Cardíaca: BNP/NT-proBNP, STEP-HFpEF, SUMMIT Trial e GLP-1 como Cardioprotetor

O Problema da Insuficiência Cardíaca com FE Preservada

Epidemiologia da IC

Insuficiência Cardíaca (IC) — dois tipos principais:

• HFrEF (Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, FE < 40%): mais estudada; tratamento bem-estabelecido
• HFpEF (Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, FE ≥ 50%): 50% dos pacientes com IC; sem tratamento específico até recentemente

HFpEF — o desafio clínico:

• Fisiopatologia diferente: diastólico principalmente (disfunção de relaxamento → pressão de enchimento ↑)
• Comorbidades: obesidade, hipertensão, DM2, FA, DRC — "IC metabólica"
• Sem redução de FE sistólica → nenhuma droga aprovada por anos para mortalidade
• Mortalidade: ~50% em 5 anos (igual ao HFrEF)

Epidemiologia global:

• 64 milhões com IC no mundo
• HFpEF: prevalência crescendo mais que HFrEF (epidemia de obesidade + hipertensão)
• Brasil: ~3 milhões com IC; mais da metade pode ter HFpEF

Fisiopatologia do HFpEF

A cascata de disfunção diastólica:

1. Hipertensão + obesidade → hipertrofia do VE + fibrose miocárdica
2. Fibrose → VE mais rígido → relaxamento comprometido → disfunção diastólica
3. Pressão de enchimento diastólica ↑ → pressão em AE sobe → congestão pulmonar
4. Exercício: VE rígido não aumenta débito → dispneia aos esforços
5. Inflamação sistêmica (IL-6, TNF-α, CRP): contribui com fibrose miocárdica (mecanismo pericítico)
6. Gordura epicárdica: secreta adipokines pró-inflamatórias → infiltração miocárdica

O papel da obesidade no HFpEF:

• Obesidade → hipertensão intra-abdominal → hipertensão pulmonar → disfunção VD
• Gordura epicárdica → inflamação local → fibrose miocárdica direta
• Obesidade → volume circulante ↑ → pressões de enchimento ↑ → HFpEF
• GLP-1 RA → perda de gordura (especialmente visceral e epicárdica) → melhora da fisiopatologia

BNP e NT-proBNP: Os Peptídeos Natriuréticos Cardíacos

Família dos Peptídeos Natriuréticos

Sistema de Peptídeos Natriuréticos:

• ANP (Atrial Natriuretic Peptide): produzido pelos átrios em resposta a distensão → vasodilatação + diurese
• BNP (B-type Natriuretic Peptide): produzido principalmente pelos ventrículos em resposta a sobrecarga pressórica/volumétrica
• CNP (C-type): endotélio e SNC; menos relevância clínica em IC

Síntese do BNP:

• Cardiomiócito ventricular → sobrecarga de pressão ou volume → pre-pro-BNP (134 AA) → pro-BNP (108 AA) → clivagem por corina → BNP ativo (32 AA) + NT-proBNP (76 AA) N-terminal inativo

Ação do BNP:

• Liga-se a NPR-A (Natriuretic Peptide Receptor A) → guanilato ciclase → cGMP → PKG → vasodilatação + diurese + anti-fibrose
• Efeitos: ↓ PA, ↑ NaCl na urina, ↓ aldosterona, anti-hipertrófico no miocárdio

BNP vs. NT-proBNP como biomarcador:

| Parâmetro | BNP | NT-proBNP | |-----------|-----|-----------| | Atividade biológica | Ativo | Inativo | | Meia-vida | ~20 min | ~2h | | Estabilidade amostral | Menor (processa rápido) | Maior (mais estável na amostra) | | Afetado por sacubitril | SIM (sacubitril inibe neprilisina → menos degradação de BNP → sobe) | NÃO (sacubitril não afeta) | | Interpretação | Mais instável | Melhor para monitoramento de sacubitril |

Valores diagnósticos de IC:

• BNP: > 100 pg/mL = IC provável; > 400 pg/mL = IC muito provável; < 35 pg/mL = IC improvável
• NT-proBNP: > 125 pg/mL (< 75 anos); > 450 pg/mL (> 75 anos) = IC provável

Sacubitril/Valsartana (Entresto): A Droga que Amplifica BNP

Mecanismo de sacubitril:

• Sacubitril (prodrug) → sacubitrilato (ativo) → inibe neprilisina (NEP)
• Neprilisina: endopeptidase que degrada: BNP, ANP, bradicinina, angiotensina, substância P
• Sacubitril → inibe NEP → mais BNP, ANP → mais cGMP → vasodilatação + diurese + anti-fibrose
• Valsartana: bloqueia AT1R (angiotensina II receptora) → menos vasoconstricção
• COMBINAÇÃO: amplifica peptídeos natriuréticos endógenos + bloqueia RAAS

Dados PARADIGM-HF (HFrEF):

• McMurray JJV et al. (NEJM 2014): N=8.442, sacubitril/valsartana vs. enalapril, HFrEF (FE ≤ 40%)
• Mortalidade CV: −20% (HR 0,80; p<0,001)
• Hospitalização por IC: −21%
• Morte total: −16%
• Resultado: sacubitril/valsartana tornou-se padrão de ouro em HFrEF

Sacubitril em HFpEF (PARAGON-HF):

• Solomon SD et al. (NEJM 2019): HFpEF (FE ≥ 45%)
• Resultado: tendência de benefício (HR 0,87 para hospitalização), mas NÃO estatisticamente significativo (p=0,059)
• Análise pré-especificada: benefício em mulheres + FE abaixo da mediana (45–57%) → subgrupo-alvo

STEP-HFpEF: Semaglutida em HFpEF com Obesidade

O Trial que Definiu um Novo Tratamento

STEP-HFpEF (Kosiborod MN et al., NEJM 2023):

• N = 529 pacientes com HFpEF (FE ≥ 45%) + OBESIDADE (IMC ≥ 30)
• Semaglutida 2,4 mg SC/semana vs. placebo, 52 semanas
• DOI: 10.1056/NEJMoa2306963

Endpoints primários DUAIS:

1. KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire — Clinical Summary Score): QV cardíaca
2. Peso corporal

Resultados:

| Desfecho | Semaglutida | Placebo | Diferença | |----------|-------------|---------|-----------| | KCCQ-CSS | +16,6 pontos | +8,7 pontos | +7,8 pontos (p<0,001) | | Peso corporal | −13,3% | −2,6% | −10,7 pontos (p<0,001) |

O que +7,8 pontos em KCCQ significa:

• Melhora clinicamente significativa de qualidade de vida (limiar mínimo: 5 pontos)
• Equivale a: menos dispneia, melhor tolerância ao exercício, menos limitações nas atividades

Endpoints secundários relevantes:

• Distância no teste de caminhada de 6 minutos (6MWT): +20 metros (p<0,001) — mobilidade melhorada
• Proteína C reativa (hs-CRP): −43% vs. −13% (inflamação sistêmica reduzida)
• Concentração de NT-proBNP: tendência de redução (menor sobrecarga cardíaca)
• Hospitalização por IC: tendência (não significativa — poder insuficiente para esse endpoint)

O que NÃO foi avaliado:

• Mortalidade: trial curto para mortalidade — endpoint de mortalidade em STEP-HFpEF-DM2 (trial gêmeo em diabéticos)
• FE: sem mudança na FE sistólica (esperado — HFpEF não é disfunção sistólica)

STEP-HFpEF-DM2 (Diabéticos com HFpEF)

Trial Gêmeo:

• Kosiborod MN et al. (NEJM 2024): HFpEF + DM2 + IMC ≥ 28
• N = 616, semaglutida 2,4 mg vs. placebo, 52 semanas
• KCCQ: +14,3 vs. +6,6 = +7,7 pontos (p<0,001)
• 6MWT: +14,3 metros
• Peso: −9,8% vs. −3,7%
• Consistente com STEP-HFpEF em não-diabéticos

SUMMIT Trial: Tirzepatida em HFpEF

SUMMIT (Tirzepatida em HFpEF, N=731):

• Bhatt DL et al., NEJM 2024 (apresentado AHA 2024)
• Tirzepatida 15 mg vs. placebo, 52 semanas, HFpEF + obesidade
• Endpoints: KCCQ + 6MWT + desfecho composto

Resultados preliminares (publicação completa pendente):

• KCCQ: tirzepatida superior
• 6MWT: +20,1 metros (tirzepatida) vs. +3 metros placebo
• DESFECHO DURO composto (morte CV + hospitalização IC): HR 0,62 (IC 95%: 0,41–0,95; p=0,026)
• PRIMEIRO TRIAL em HFpEF a mostrar redução de desfecho DURO CARDIOVASCULAR!

Significado:

• Tirzepatida é o primeiro tratamento a reduzir hospitalização por IC + morte cardiovascular em HFpEF
• Isso a colocaria como terapia modificadora de doença — não apenas sintomática

Mecanismo: Como GLP-1 RA Melhora o Coração em HFpEF

Múltiplos mecanismos:

1. Redução de gordura epicárdica:

• Semaglutida/tirzepatida → perda de gordura → gordura epicárdica reduz significativamente
• Gordura epicárdica ↓ → menos infiltração de adipokines pró-inflamatórias no miocárdio
• Melhor relaxamento → menos disfunção diastólica

2. Anti-inflamatório:

• GLP-1 → GLP-1R em cardiomiócitos + macrófagos residentes do miocárdio
• Menos TNF-α, IL-6, IL-1β → menos fibrose miocárdica → melhor compliance do VE

3. Hemodinâmico:

• GLP-1 → vasodilatação periférica (via NO) → menor pós-carga → menos trabalho do VE
• Diurese modesta com GLP-1 RA (leve, via ação renal) → menor pré-carga

4. Efeito metabólico cardíaco:

• GLP-1R em cardiomiócitos → cAMP → PKA → otimiza metabolismo energético miocárdico (mais uso de glicose + menos ácidos graxos)
• Em HFpEF: metabolismo ineficiente (shift para ácidos graxos → mais O₂ consumido) → GLP-1 melhora eficiência energética

5. Via perda de peso:

• −13% de peso = menos volume circulante = menos pressões de enchimento = menos dispneia
• Perda de gordura visceral = menos pressão intra-abdominal = menos pressão venosa retorno

GLP-1 RA em HFrEF: Dados Divergentes

GLP-1 em HFrEF (FE reduzida):

• LIVE trial (liraglutida em HFrEF): NEGATIVO — sem melhora de disfunção sistólica
• FIGHT trial (liraglutida em HFrEF avançada): NEGATIVO — tendência de piora
• Análise LEADER (liraglutida cardiovascular trial) em HFrEF: neutro em desfecho IC
• Conclusão: GLP-1 RA pode ser NEUTRO OU POSSIVELMENTE PREJUDICIAL em HFrEF grave

Mecanismo da diferença HFpEF vs HFrEF:

• HFpEF: obesidade é causa → perda de peso = benefício direto na patogênese
• HFrEF: causa é miocardiopatia → perda de peso pode reduzir massa muscular cardíaca

Mensagem prática:

• GLP-1 RA em HFpEF com obesidade: INDICADO (dados fortes)
• GLP-1 RA em HFrEF grave (FE < 30%): CAUTELA, possivelmente evitar

Referências

1. Kosiborod MN, et al. "Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity (STEP-HFpEF)." *N Engl J Med*. 2023;389(12):1069-84. DOI: 10.1056/NEJMoa2306963

1. McMurray JJV, et al. "Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure (PARADIGM-HF)." *N Engl J Med*. 2014;371(11):993-1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

1. Solomon SD, et al. "Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (PARAGON-HF)." *N Engl J Med*. 2019;381(17):1609-20. DOI: 10.1056/NEJMoa1908655

1. Bhatt DL, et al. "Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity (SUMMIT)." *N Engl J Med*. 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2410536

1. Myhre PL, et al. "Natriuretic Peptides in Heart Failure." *Cardiol Clin*. 2022;40(2):177-86. DOI: 10.1016/j.ccl.2021.12.011

1. Seferovic PM, et al. "Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology." *Eur J Heart Fail*. 2018;20(5):853-72. DOI: 10.1002/ejhf.1170

1. Heinzel FR, et al. "GLP-1 receptor agonists for heart failure: beyond glucose control." *Eur Heart J*. 2023;44(25):2245-58. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad145

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