Peptídeos e Imunologia: Linfócitos, Anticorpos, Citocinas Th1/Th2/Th17/Treg e Sinalização JAK-STAT

O Sistema Imune Adaptativo — Uma Visão Peptídica

Imunidade adaptativa (específica + memória; 2-3 semanas para resposta primária → dias para secundária):

• Braço humoral: linfócitos B → plasmócitos → anticorpos (imunoglobulinas)
• Braço celular: linfócitos T CD4+ (helper) + CD8+ (citotóxico) → kill de células-alvo + ativação de macrófagos

Apresentação de antígeno (MHC — Major Histocompatibility Complex):

• MHC-I (HLA-A, B, C; em todas as células nucleadas): apresenta peptídeos endógenos (citoplasma; vírus, tumores) a CD8+ T
• MHC-II (HLA-DR, DP, DQ; só em APCs — Antigen Presenting Cells: DCs, macrófagos, células B): apresenta peptídeos exógenos (fagocitados → endossoma → catepsinas) a CD4+ T

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Anticorpos — As Proteínas de Reconhecimento

Estrutura dos Anticorpos

Imunoglobulinas (Ig; proteínas em Y; tetrâmero de 2 cadeias pesadas (H) + 2 cadeias leves (L); pontes S-S):

• Domínios Fab (Fragment Antigen Binding; 2 por anticorpo): VH + VL → 3 CDRs (Complementarity Determining Regions) por cadeia → paratopo → liga antígeno
• Domínio Fc (Fragment crystallizable; CH2 + CH3): liga receptores Fc em células imunes + complemento
• CDRs (CDR1, CDR2, CDR3; loops hipervariáveis em VH e VL): determinam especificidade; CDR3 é o mais variável (formado por V-D-J rearrangement em cadeia H)

Classes de anticorpos (determinadas pela região constante da cadeia H; 5 classes; 9 subclasses):

| Classe | Subclasses | T½ sérico | Localização principal | Funções | |---|---|---|---|---| | IgG (150 kDa; monômero) | IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 | 21-23 dias (IgG1/4) | Soro (maior concentração ~12 mg/mL); placenta (passagem) | Opsonização, neutralização, ADCC, complemento (IgG1/3) | | IgM (900 kDa; pentâmero) | – | ~5 dias | Soro; superfície de B naive | Resposta primária; ativa complemento; ABO aglutininas | | IgA (160-400 kDa; monômero/dímero) | IgA1, IgA2 | ~6 dias (sérico) | Mucosas (dimero + J chain + SC), colostro, saliva, lágrima, intestino | Proteção de mucosas; neutralização; anti-inflamatório secretório | | IgE (190 kDa; monômero) | – | ~2 dias | Soro (muito baixo ~50 ng/mL); mastócitos/basófilos (FcεRI) | Alergia (IgE + alérgeno → degranulação) + antiparasitário | | IgD (180 kDa; monômero) | – | ~3 dias | Superfície de B naive (co-receptor com IgM) | Co-ativação de células B; função pouco conhecida |

Geração de Diversidade de Anticorpos

Recombinação V(D)J (RAG1/RAG2 recombinases → rearranjo gênico somático):

• Cadeia pesada: VH (40-50 genes) + D (27 segmentos) + J (6 segmentos) → ~10⁷ combinações
• Cadeia leve κ: Vκ (40) + Jκ (5) → ~200 combinações
• Combinatorial joining: ~10⁷ × 200 = 2×10⁹ diversidade gerada apenas por V(D)J
• Hipermutação somática (SHM; em centros germinativos; AID/AICDA cytidine deaminase): mutações pontuais em CDRs → maturação de afinidade → anticorpos cada vez mais específicos
• Class switch recombination (CSR; AID): IgM → IgG/IgA/IgE (mudança de classe mantendo especificidade)

Subconjuntos de Linfócitos T Helper

Diferenciação de Th1/Th2/Th17/Treg

Diferenciação de CD4+ naive (ThN → polarização por citocinas do ambiente + APCs):

| Subconjunto | Citocinas indutoras | Fator transcricional | Citocinas secretadas | Função | |---|---|---|---|---| | Th1 | IL-12 + IFN-γ | T-bet (TBET; TBX21) | IFN-γ, IL-2, TNF-α, LT | Imunidade celular; ativação macrófago; eliminação de vírus e intracelulares | | Th2 | IL-4 | GATA3 | IL-4, IL-5, IL-13, IL-10 | Imunidade humoral; IgE; eosinófilos; antiparasitário; alergia | | Th17 | TGF-β + IL-6 (mouse); IL-6 + IL-1β + IL-21 (human) | RORγt (RORC) | IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21 | Defesa vs fungos + bactérias extracelulares; autoimunidade | | Treg | TGF-β + IL-2 | FoxP3 (FOXP3; Scurfy gene) | IL-10, TGF-β, IL-35 | Supressão de autoimunidade; tolerância; homeostase | | Tfh (Follicular) | IL-6 + IL-21 | BCL6 | IL-21, IL-4 | Auxiliam centros germinativos → maturação de B → IgG alta afinidade |

Plasticidade de Th: Th17 → Th1 (em condições inflamatórias + IL-12); iTreg → Th17 (com IL-6 + TNF-α); plasticidade bidimensional com sobreposição de perfis

Citocinas-Chave

IL-2 (T Cell Growth Factor; 15 kDa; cadeia α CD25 + β CD122 + γ CD132 → JAK1/JAK3 → STAT5):

• Produzida por Th1 + CD8+ ativadas
• Autocrina: CD4+ ativada → IL-2 → CD25 upregula → IL-2R ↑ alta afinidade → proliferação
• Treg: IL-2 é essencial para manutenção de FoxP3+ Treg (Treg expressam CD25 constitutivamente)
• Terapêutico: IL-2 recombinante (aldesleukin; FDA melanoma + CaR) → toxicidade alta (síndrome vascular de escape)
• IL-2 de baixa dose: modula Treg → estudos em autoimunidade (DM1, DGVHD)

IL-6 (pleitrópica; 21 kDa; receptor: IL-6Rα + gp130; JAK1/JAK2 + TYK2 → STAT1 + STAT3):

• Produzida por: macrófagos, DCs, fibroblastos, células T, adipócitos (em obesidade)
• Efeitos: fase aguda hepática (CRP, fibrinogênio, amiloide A sérica), diferenciação Th17, inibição Treg, ativação B
• Síndrome de liberação de citocinas (CRS): IL-6 central → tocilizumabe (anti-IL-6R) terapia de resgate em CRS por CAR-T + COVID-19 grave

IL-17A (22-30 kDa; Th17 + ILC3; receptor IL-17RA/RC; NF-κB → IL-8, G-CSF, defensinas):

• Inflamação de mucosa + pele + articulação
• Anticorpos aprovados: secuquinumabe (Cosentyx®; anti-IL-17A; psoríase, EA, PsA) + ixequizumabe, bimequizumabe

IL-10 (anti-inflamatória; 18 kDa homodímero; Th2, Treg, macrófagos M2, DCs tolerogênicas; JAK1/TYK2 → STAT3):

• Inibe NF-κB em macrófagos → ↓IL-6, TNF-α, IL-12
• Inibe MHC-II + B7 em APCs → ↓apresentação de antígeno
• IL-10 knockout → colite espontânea (modelo mais usado de DII em animais)

Via JAK-STAT — A Sinalização das Citocinas

JAKs e STATs

Família JAK (Janus Kinase; 4 membros; tirosina quinases associadas a receptores de citocinas):

| JAK | Receptor associado | STAT preferido | |---|---|---| | JAK1 | IL-2R, IL-4R, IL-6R, IFN-αR, IFN-γR | STAT1, 3, 5 | | JAK2 | IL-3R, GM-CSFR, EPOR, TPO-R, GH-R, IFN-γR | STAT5, 1, 3 | | JAK3 | IL-2Rγc (cadeia γ comum: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21R) | STAT5 | | TYK2 | IL-12R, IL-23R, IL-10R, IFN-αR | STAT1, 3, 4 |

Sinalização JAK-STAT (após ligação da citocina):

1. Citocina → receptor homodimeriza ou heterodimeriza → JAKs se transativam (fosforilação cruzada em Y)
2. JAK fosforilado → fosforila receptor (Tyr em ITAM-like motifs) → STATs recrutados (SH2 domain liga pY)
3. STAT fosforilado em Tyr → dimeriza → transloca ao núcleo → STAT-responsive elements → transcrição
4. SOCS (Suppressors Of Cytokine Signaling; SOCS1-7; induzidos por STATs) → feedback negativo → degradação de JAKs

STATs e suas funções:

• STAT1: IFN-γ + IFN-α/β → antiviral + anti-tumoral (GAS/ISRE elements)
• STAT3: IL-6, IL-10, IL-22, EGF → sobrevivência, proliferação, diferenciação (oncogênico se constitutivo)
• STAT4: IL-12 → IFN-γ produção → Th1 diferenciação
• STAT5a/b: IL-2, GH, EPO → proliferação, maduração eritroide, Treg manutenção
• STAT6: IL-4, IL-13 → Th2 diferenciação, M2 polarização, IgE switch

Inibidores de JAK — Terapêutica

Inibidores de JAK (JAKi; pequenas moléculas; oral; competem com ATP no sítio catalítico dos JAKs):

| Droga | JAK seletividade | Indicações FDA | |---|---|---| | Tofacitinibe (Xeljanz®; Pfizer) | JAK1/3 > JAK2 | AR, PsA, CU, EA, AIJ | | Baricitinibe (Olumiant®; Lilly) | JAK1/2 | AR, dermatite atópica, COVID-19 grave (FDA) | | Ruxolitinibe (Jakafi®; Incyte) | JAK1/2 | Mielofibrose, policetemia vera, DGVHD, dermatite | | Upadacitinibe (Rinvoq®; AbbVie) | JAK1 seletivo | AR, DA, PsA, EA, CU, CD | | Filgotinibe (Jyseleca®; Galapagos; EU) | JAK1 seletivo | AR, CU | | Abrocitinibe (Cibinqo®; Pfizer) | JAK1 seletivo | Dermatite atópica |

Efeitos adversos de classe JAKi: infecções oportunistas (herpes-zoster 2-3×; TB; fungos), MACE aumentado (tofacitinibe; dados ORAL Surveillance), TEV aumentado (tofacitinibe), malignidades (não confirmado com JAK1 seletivos)

Referências Científicas

1. Murphy KM & Reiner SL (Th1 Th2 Th17 Treg diferenciação; T-bet GATA3 RORγt FoxP3; IL-12 IL-4 TGF-β; plasticidade; citocinas; revisão seminal). *Nat Rev Immunol* 2002;2(12):933–944.
2. O'Shea JJ & Laurence A (JAK-STAT; JAK1-3 TYK2; STAT1-6; citocinas IL-2 IL-6 IL-4 IFN; SOCS feedback negativo; inibidores JAK tofacitinibe baricitinibe; revisão). *J Immunol* 2012;188(4):1545–1550.
3. Schroeder HW & Cavacini L (anticorpos estrutura; cadeias pesadas leves; CDR paratopo; VDJ rearrangement RAG; AID hipermutação; CSR; IgG IgA IgE IgM; revisão). *J Allergy Clin Immunol* 2010;125(2 Suppl 2):S41–S52.
4. Ingram JR et al. (IL-17A secuquinumabe; psoríase EA artrite psoriásica; anticorpos anti-IL-17; ixequizumabe bimequizumabe; RORγt Th17; revisão). *JAMA Dermatol* 2016;152(8):917–924.
5. Shan L & Bhattacharya S (IL-6 gp130 JAK1 STAT3; CRS CAR-T tocilizumabe; IL-2 STAT5 Treg CD25; IL-10 STAT3 anti-inflamatório; IL-12 STAT4 Th1; revisão citocinas). *Curr Mol Med* 2012;12(8):956–970.
6. Dowty ME et al. (tofacitinibe baricitinibe upadacitinibe JAK1 seletivo; farmacocinética; AR; CU; DA; EA; ORAL Surveillance MACE TEV; herpes zoster; revisão segurança). *Ann Rheum Dis* 2022;81(6):787–798.

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