Peptídeos e Imunidade Inata: Toll-Like Receptors, Inflamassomo NLRP3, Interferons e NF-κB

Imunidade Inata — A Primeira Linha

Imunidade inata (não adaptativa; sem memória clonal; resposta inespecífica mas regulada):

Células: neutrófilos (50-70% de leucócitos), macrófagos/monócitos, células dendríticas (DCs), NK cells, ILCs (Innate Lymphoid Cells), mastócitos, basófilos, eosinófilos
Mecanismos físicos: pele, mucosas, cílios, muco, pH gástrico
Reconhecimento de padrões: PRRs (Pattern Recognition Receptors) detectam PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) e DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns)

> Para compostos de pesquisa imunológica e peptídeos, explore o catálogo BioPeptídeos.

Toll-Like Receptors (TLRs) — Sentinelas da Infecção

Estrutura e Famílias de TLRs

TLRs (família de 10 TLRs em humanos; TLR1-10):

Ectodomínio (leucine-rich repeats; LRR): reconhece PAMP/DAMP
Domínio TIR (citoplasmático; Toll/IL-1 receptor homology): sinalização via adaptadores (MyD88, TRIF)

| TLR | Localização | Ligante principal | PAMP | |---|---|---|---| | TLR4 | Superfície | LPS + MD-2 | Gram-negativos | | TLR2/1, 2/6 | Superfície | Lipopeptídeos, LTA | Gram-positivos, micoplasma | | TLR3 | Endossomo | dsRNA | Vírus RNA | | TLR7/8 | Endossomo | ssRNA | Vírus RNA | | TLR9 | Endossomo | CpG DNA | Bactérias, vírus DNA | | TLR5 | Superfície | Flagelina | Bactérias flageladas |

Sinalização TLR4 — Via Clássica (LPS)

LPS + CD14 + MD-2 → TLR4 dimeriza:

Via MyD88 (maioria dos TLRs): MyD88 → IRAK4 → IRAK1 → TRAF6 → TAK1 → IKK complex (IKKβ + IKKγ) → IκB fosforilado → degradado → NF-κB nuclear → IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-8
Via TRIF (TLR4 e TLR3): TRIF → TRAF3 → TBK1 + IKKε → IRF3/IRF7 fosforilados → IFN-β (interferão tipo I) + interferon-stimulated genes (ISGs)

NF-κB — O Regulador Mestre da Inflamação

Família NF-κB

NF-κB (Nuclear Factor kappa B; 5 subunidades: RelA/p65, RelB, c-Rel, p50, p52):

Dímeros (mais comum: p65/p50) retidos no citoplasma por IκB (Inhibitor of κB)
Ativação: estímulo → IKK → IκBα Ser32/36 fosforilado → ubiquitinação → proteasoma → NF-κB liberado → núcleo

Genes alvo de NF-κB:

Citocinas pró-inflamatórias: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α
COX-2, iNOS (produção de prostaglandinas e NO)
Moléculas de adesão: ICAM-1, E-selectina, VCAM-1
Moléculas anti-apoptóticas: BCL-2, BCL-xL, cIAPs
MHC I, receptores de citocinas

NF-κB crônico → inflamação crônica → doenças associadas: artrite, aterosclerose, diabetes, câncer

Inibição Farmacológica de NF-κB

Corticosteróides: induzem IκBα → bloqueio de NF-κB; + bloqueio de AP-1
Salicilatos/AAS: inibem IKKβ em altas doses → menos NF-κB (além de inibir COX)
Biológicos anti-TNF: adalimumabe, infliximabe — removem TNF antes de criar feedback inflamatório → menos NF-κB re-ativação

Inflamassomo NLRP3 — A Plataforma de IL-1β

O Que É o Inflamassomo?

Inflamassomo: complexo proteico multimérico que ativa caspase-1 → maturação de IL-1β e IL-18 → piroptose (morte inflamatória)

NLRP3 (NOD-, LRR- and Pyrin domain-containing protein 3):

Expresso em: macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, epitélio
Domínios: PYD (pyrin; sinalização) + NBD/NACHT (oligomerização) + LRR (sensor)

Ativação Bifásica do NLRP3

Sinal 1 — Priming (NF-κB ativa expressão de NLRP3 e pró-IL-1β):

LPS → TLR4 → NF-κB → NLRP3 mRNA ↑ + pró-IL-1β mRNA ↑ (NLRP3 fica dormentes mas disponível)

Sinal 2 — Ativação (abertura de poros; cristais; ATP; etc.):

ATP → P2X7R → efflux de K⁺ (saída de potássio) → NLRP3 sente baixo K⁺ intracelular → ativa
Cristais (urato monossódico → gota; CPPD; colesterol; sílica; asbestos) → destabilização lisossômica → catepsina B → ativa
Poros formados por toxinas bacterianas (nigericina, perfringolysin)
ROS mitocondriais (NADPH oxidase; Mito-ROS)

Oligomerização: NLRP3 + ASC (adaptor; apoptosis-associated speck-like protein) + pro-caspase-1 → complexo → caspase-1 autoclivagem → caspase-1 ativa

Caspase-1 ativa:

Cliva pró-IL-1β (31 kDa) → IL-1β madura (17 kDa) → secretada
Cliva pró-IL-18 (24 kDa) → IL-18 madura (18 kDa) → secretada
Cliva Gasdermin D (GSDMD) → fragmento N-terminal GSDMD → poros na membrana → piroptose (morte celular inflamatória)

Doenças NLRP3-dependentes

Gota: cristais de urato → NLRP3 → IL-1β → inflamação articular
CAPS (Criopirinopatias): mutação gain-of-function de NLRP3 → IL-1β crônica → febre recorrente; tratado com canakinumabe/rilonacept
NASH/NAFLD: ácidos graxos saturados + colesterol cristalizado → NLRP3 → fibrose
Diabetes tipo 2: cristais de IAPP (amiloide pancreática) → NLRP3 → morte de células β
Aterosclerose: colesterol cristalizado → NLRP3 → inflamação plaque

Terapias Anti-IL-1

Anakinra

Anakinra (Kineret®; Amgen/Swedish Orphan; FDA 2001 para AR; 2020 para MAS):

IL-1Ra recombinante (IL-1 Receptor Antagonist; 153 aa): bloqueia competitivamente IL-1R1 para IL-1α e IL-1β
SC diário (100 mg); T½ ~4-6h (renal clearance → contraindicado em IR grave)
Indicações: AR moderada-grave (2ª linha); Síndrome de Ativação de Macrófagos (MAS); NOMID; FMF

Canakinumabe

Canakinumabe (Ilaris®; Novartis; FDA 2009):

IgG1 anti-IL-1β (monoclonal; humanizado; PM ~145 kDa): bloqueia IL-1β → não afeta IL-1α
SC 150-300 mg a cada 8 semanas
T½: ~26 dias → vantagem de dosagem
Indicações: Gota aguda (crise), FMF, CAPS, TRAPS, HIDS (síndromes auto-inflamatórias)
CANTOS trial (NEJM 2017; canakinumabe 150 mg em pós-IAM): redução de MACE (RR=0.85); também redução de câncer de pulmão (sinalização imune)

Rilonacept

Rilonacept (Arcalyst®; Regeneron; FDA 2008):

Proteína de fusão: parte de IL-1R1 + parte de IL-1RAcP + Fc → "receptor armadilha" para IL-1α e IL-1β
SC semanal; longa duração
Indicações: CAPS; pericardite recorrente (Kiniksa: aprovado 2021 para pericardite recorrente idiopática)

Interferons Tipo I — A Resposta Antiviral

Interferons tipo I (IFN-α; múltiplos subtipos; e IFN-β; peptídeos; ~18-26 kDa):

Produzidos por: quase todas as células infectadas por vírus → IFN-β; plasmacytoid DCs (pDCs) → IFN-α
Receptor: IFNAR1+IFNAR2 (heterodímero) → JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2 → IRF9 → complexo ISGF3 → ISGs (Interferon-Stimulated Genes): ISG15, Mx1, OAS, RNase L, IFIT

Efeitos dos IFNs tipo I:

Antivirais: Mx1 (bloqueia replicação influenza/vírus RNA), OAS/RNase L (degrada RNA viral), PKR (bloqueia tradução viral)
Imunomuduladores: mais MHC I (cells recognize vírus) + NK activation + DC maturation
Anti-proliferativos: mais p21, Rb → menos proliferação de células infectadas

IFN terapêutico:

IFN-α2a/2b (Roferon, Intron A): hepatite B e C (antes de DAAs), melanoma (adjuvante), leucemia

Referências Científicas

Takeuchi O & Akira S (Toll-like receptors imunidade inata; TLR4 LPS MD-2; MyD88 TRIF; NF-κB IRF3 IFN-β; revisão completa família TLR PAMPs DAMPs). *Cell* 2010;140(6):805–820.
Schroder K & Tschopp J (inflamassomo NLRP3; ASC caspase-1; IL-1β IL-18 maturação; Gasdermin D piroptose; cristais ATP K+; priming sinal1-2; revisão Cell 2010). *Cell* 2010;140(6):821–832.
Ridker PM et al. CANTOS (canakinumabe pós-IAM; IL-1β; N=10061; MACE redução; câncer pulmão redução; artrite gota; NLRP3 inflamação cardiovascular; NEJM 2017). *N Engl J Med* 2017;377(12):1119–1131.
Dinarello CA (IL-1; IL-1Ra anakinra; historia IL-1 como pirógeno; receptor bloqueio; síndromes auto-inflamatórias CAPS FMF; revisão 50 anos). *Eur J Immunol* 2010;40(3):599–606.
Mantovani A et al. (interferons tipo I; IFNAR JAK-STAT; ISGF3; ISGs antiviral; IFN-α terapêutico; pDCs; NK cells; revisão imunidade antiviral inata). *Nat Rev Immunol* 2004;4(2):131–138.
Muñoz-Planillo R et al. (K+ efflux NLRP3; signal 2 ativação; mitocôndrias ROS; catepsina B cristais; modelo ativação inflamassomo; mecanismo unificador). *Immunity* 2013;38(6):1142–1153.

Veja Também

Explore nosso Hub de Imunidade para comparar todos os peptídeos e compostos de suporte imunológico disponíveis. Aprofunde-se em Peptídeos Antimicrobianos: o que são e como agem, no Guia de Peptídeos para a Imunidade e em como elevar a imunidade com peptídeos de pesquisa.