Peptídeos na Enxaqueca: CGRP, Erenumabe e a Revolução dos Anti-CGRP

A Enxaqueca: Muito Além da "Dor de Cabeça"

A enxaqueca afeta 1 bilhão de pessoas globalmente (Vos T et al., GBD Study, Lancet 2018) e é a 2ª causa mais prevalente de incapacidade worldwide. Em mulheres de 18–50 anos, é a principal causa.

Características clínicas:

• Dor unilateral pulsátil de intensidade moderada a severa
• Náusea e/ou vômito em 80% dos ataques
• Fotofobia e fonofobia
• Piora com atividade física
• Duração: 4–72 horas sem tratamento
• Aura (visual, sensitiva, de linguagem) em 25–30% dos pacientes

Impacto: A enxaqueca não é apenas sintoma — durante o ataque, o nível de incapacidade é comparável ao de pacientes em quadriplegia (Shapiro RE et al., 2009).

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O CGRP: O Peptídeo Central da Enxaqueca

Descoberta e Estrutura

O CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) foi descoberto em 1982 por Amara et al. no mesmo gene da calcitonina (gene CALCA) — por splicing alternativo, o mesmo gene pode produzir calcitonina (nas células C da tireoide) ou CGRP (em neurônios).

É um peptídeo de 37 aminoácidos, altamente conservado entre espécies mamíferas — sugerindo função fisiológica fundamental.

Onde o CGRP É Produzido e Liberado na Enxaqueca

O CGRP é produzido em:

1. Neurônios trigeminovasculares (nervo trigêmeo + vasa nervorum + meninges): A via mais relevante para enxaqueca
2. Fibras C e Aδ perivasculares (inervação dos vasos cerebrais e meníngeos)
3. Gânglion trigeminal (TG) e gânglion esfenopalatino

Durante o ataque de enxaqueca:

• O complexo trigeminovascular se ativa (por gatilhos: luz, estresse, hormônios, privação de sono)
• CGRP é liberado em grandes quantidades nas terminações pericapilar das meninges
• CGRP → vasodilatação das artérias meníngeas (responsável pela dor pulsátil)
• CGRP → sensibilização de nociceptores meníngeos → amplificação da dor
• CGRP → inflamação neurogênica (com substância P) → extravasamento de plasma

Evidência causal: Infusão IV de CGRP em pacientes com enxaqueca → provoca ataque típico em 77% dos casos. Infusão em controles saudáveis → sem ataque (Lassen LH et al., 2002, NEJM).

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Os Anticorpos Monoclonais Anti-CGRP: A Revolução Terapêutica

Em 2018–2019, 4 anticorpos monoclonais (mAbs) anti-CGRP foram aprovados pelo FDA para prevenção de enxaqueca crônica e episódica:

| Medicamento | Alvo | Via | Frequência | |-----------|------|-----|-----------| | Erenumabe (Aimovig®) | Receptor CGRP (CGRP-R) | SC | Mensal | | Fremanezumabe (Ajovy®) | CGRP ligante | SC | Mensal ou trimestral | | Galcanezumabe (Emgality®) | CGRP ligante | SC | Mensal | | Eptinezumabe (Vyepti®) | CGRP ligante | IV | Trimestral |

Diferença de alvo: Erenumabe bloqueia o receptor do CGRP (impede a ligação do CGRP endógeno). Os outros 3 bloqueiam o próprio CGRP (o ligante — impedindo que o CGRP chegue ao receptor).

Eficácia: Dados dos Ensaios Pivotais

Erenumabe — ARISE trial (Goadsby PJ et al., 2017, Lancet):

• n=577, enxaqueca episódica, erenumabe 70 mg vs. placebo, 3 meses
• Redução de dias de enxaqueca/mês: -2,9 dias (erenumabe 70 mg) vs. -1,8 dias (placebo)
• Resposta ≥50%: 43,3% vs. 26,6% (NNT=6)

Fremanezumabe — HALO CM trial (Silberstein SD et al., 2017, NEJM):

• n=1130, enxaqueca crônica (≥15 dias de cefaleia/mês)
• Redução de dias: -4,6 (trimestral) e -4,9 (mensal) vs. -2,5 (placebo)
• Resposta ≥50%: 38% (trimestral), 41% (mensal) vs. 18% (placebo)

Galcanezumabe — EVOLVE-1 (Stauffer VL et al., 2018, JAMA Neurol):

• Enxaqueca episódica
• Redução de dias: -4,7 (120 mg) e -4,6 (240 mg) vs. -2,8 (placebo)
• Resposta ≥50%: 60,9% vs. 38,6% (placebo)

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Sumatriptano vs. Anti-CGRP: Diferença Fundamental

Sumatriptano (triptano) é o tratamento agudo padrão da enxaqueca desde 1991:

• Mecanismo: Agonista de receptores 5-HT1B/1D (serotonina) → vasoconstrição de artérias meníngeas + inibição de liberação de CGRP de terminações trigeminais
• Trata o ataque EM CURSO
• Contraindicado em doença coronariana e AVC (vasoconstrição coronariana)

Anti-CGRP são tratamentos PREVENTIVOS:

• Injetados mensalmente para reduzir a FREQUÊNCIA de ataques
• Não tratam o ataque agudo (o CGRP já foi liberado)
• Não têm contraindicação cardiovascular (não vasoconstrição)

Quando usar qual:

• ≤4 ataques/mês: Sumatriptano (tratamento agudo) é suficiente
• ≥4–15 ataques/mês (enxaqueca episódica frequente): Anti-CGRP preventivo + sumatriptano para ataques
• ≥15 dias de cefaleia/mês (enxaqueca crônica): Anti-CGRP preventivo obrigatório

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CGRP e Gravidez: Por Que os Anti-CGRP São Contraindicados

O CGRP tem papel fisiológico crucial na gravidez:

• Vasodilatação uteroplacentária (essencial para perfusão fetal)
• Regulação da pressão arterial na gestação

Bloquear CGRP durante a gravidez poderia comprometer a circulação fetoplacentária. Todos os anti-CGRP são contraindicados na gravidez — diferente dos triptanos (que têm dados de segurança em gravidez).

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Rimegepant e Ubrogepant: Gepantes — A Alternativa Oral

Uma nova classe de antipeptídeos: os gepantes (antagonistas pequenos do receptor CGRP, não anticorpos — orais):

• Ubrogepant (Ubrelvy®): Tratamento agudo da enxaqueca, oral 50–100 mg
• Rimegepant (Nurtec®): Tratamento agudo E preventivo (único composto com indicação dupla), oral 75 mg

Vantagem sobre triptanos: Sem vasoconstrição → sem contraindicação cardiovascular Desvantagem sobre anti-CGRP: Menor eficácia preventiva que os mAbs; interações com CYP3A4

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Ditans: Antagonistas de 5-HT1F

Para completar o panorama de peptídeos/neuropeptídeos na enxaqueca:

Lasmiditan (Reyvow®) — agonista seletivo 5-HT1F (não 1B/1D como os triptanos):

• Analgésico sem vasoconstrição (sem efeito em 5-HT1B coronariano)
• Aprovado 2019 para enxaqueca aguda moderada-severa em pacientes com contraindicação a triptanos
• Efeito adverso: Tontura e sonolência (efeito sobre receptores 5-HT1F no SNC) — exige 8h sem dirigir

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Referências

1. Lassen LH, et al. "CGRP infusion causes migraine attacks." *N Engl J Med.* 2002;346(23):1816–1823.
2. Goadsby PJ, et al. "A controlled trial of erenumab for episodic migraine." *N Engl J Med.* 2017;377(22):2123–2132.
3. Silberstein SD, et al. "Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine." *N Engl J Med.* 2017;377(22):2113–2122.
4. Stauffer VL, et al. "Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine." *JAMA Neurol.* 2018;75(9):1080–1088.
5. Amara SG, et al. "An alternative RNA processing event generates a mRNA encoding a novel calcitonin/CGRP peptide." *Science.* 1982;298(4594):240–244.
6. Vos T, et al. "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries." *Lancet.* 2017;390(10100):1211–1259.