Peptídeos e Dor: Opioides Endógenos, β-Endorfina, Encefalinas, CGRP, Substância P e Tratamentos

Nociceptores — A Entrada da Dor no Sistema Nervoso

Nociceptores (neurônios sensoriais de alto limiar; corpo celular no DRG — Dorsal Root Ganglion ou TG — Trigeminal Ganglion):

| Tipo de fibra | Velocidade | Mielina | Tipo de dor | |---|---|---|---| | Aβ | 30-70 m/s | Espessa | Tato, pressão (não-doloroso) → allodinia se sensibilizadas | | Aδ | 5-30 m/s | Fina | Dor aguda, picante, fria (primeira dor; rápida) | | C | 0,5-2 m/s | Sem mielina | Dor surda, queimação, lenta (segunda dor); calor, químicos |

Transdução de estímulos nocivos:

• TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1; cápsula receptor; calor >43°C + H+ + capsaicina): fibras C e Aδ → disparo → dor quente/queimação
• TRPA1 (frio intenso + alicina + isotiocianatos): "dor fria" + inflamação
• ASICs (Acid-Sensing Ion Channels; protões → acidose tecidual → ativação): dor isquêmica, inflamatória
• P2X3 (ATP extracelular; dano tecidual → ATP liberal): dor inflamatória e visceral

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Substância P e CGRP — Os Mensageiros da Dor

Substância P

Substância P (SP; Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂; 11 aa; taquicinina; produzida no DRG):

• Receptor: NK1R (Neurokinin-1 Receptor; GPCR; Gq → IP3/DAG → PKC + MAPK)
• Distribuição: fibras C do DRG → terminais pré-sinápticos no corno dorsal (lâminas I, II); também no intestino, SNC, inflamação periférica
• "Axon reflex" (reflexo axônico): nociceptor ativado → SP + CGRP liberados nos terminais periféricos colaterais → vasodilatação + extravasamento plasmático + degranulação de mastócitos → inflamação neurogênica → sensibilização
• Doenças: fibromialgia (SP ↑ no LCR), artrite reumatoide (SP ↑ em articulações), SII (SP ↑ na submucosa), dor crônica
• Antagonista NK1R (aprepitant; MK-869): falhou em analgesia em ensaios clínicos (mecanismo compensatório central); funciona em náusea/vômito induzidos por quimioterapia

CGRP — Calcitonin Gene-Related Peptide

CGRP (α-CGRP: 37 aa; β-CGRP: 37 aa com 3 aa diferentes; produzido por splicing alternativo do gene da calcitonina — CALC I):

• Receptor: CGRPR (CLR + RAMP1; Gs → AMPc → PKA → vasodilatação + sensibilização)
• Um dos vasodilatadores mais potentes do organismo
• Na migrânea: neurônios trigeminovasculares → CGRP liberado → vasodilatação de artérias durais + meníngeas + transmissão dolorosa (teoria trigemino-vascular)
• Durante ataque de migrânea: CGRP sérico elevado; infusão de CGRP provoca migrânea em migranosos mas não em controles

Anticorpos anti-CGRP/receptor para migrânea (classe terapêutica transformadora; FDA 2018-2019):

• Erenumabe (Aimovig®; AMG 334; Amgen/Novartis; anti-CGRP-R [CLR+RAMP1]; IgG2; SC mensal):

- ARISE (N=577; migrânea episódica): -2,9 dias/mês de migrânea vs -1,8 placebo (p<0,001)

• Fremanezumabe (Ajovy®; TEV-48125; Teva; anti-CGRP ligante; IgG2a; SC mensal ou trimestral):

- HALO CM (migrânea crônica; N=1130): -4,6 dias/mês (mensal) vs -0,5 placebo

• Galcanezumabe (Emgality®; LY2951742; Lilly; anti-CGRP ligante; SC mensal):

- EVOLVE-1 (episódica): -4,7 dias/mês vs -2,8 placebo

• Eptinezumabe (Vyepti®; ALD403; Lundbeck; anti-CGRP ligante; IV trimestral):

- PROMISE-2 (crônica): início de ação já no D1

Sistema Opioide Endógeno

Os Três Sistemas Opioides

Três famílias de opioides endógenos (peptídeos; pré-pró-hormônios → processamento proteolítico em neurônios):

| Família | Gene pré-pro | Peptídeos derivados | Receptor preferido | |---|---|---|---| | Endorfinas | POMC (pró-opiomelanocortina) | β-endorfina (31 aa), met-encefalina (5 aa) | µ | | Encefalinas | PENK (proencefalina) | Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), leu-encefalina | δ | | Dinorfinas | PDYN (prodinorfina) | Dinorfina A (17 aa), dinorfina B, α/β-neoendorfina | κ | | Nociceptina/OFQ | PNOC (pronociceptina) | Nociceptina (OFQ; 17 aa) | NOP (ORL1) |

β-Endorfina — O Opioide Endógeno Mais Conhecido

β-Endorfina (31 aa; N-terminus de α-MSH; C-terminus opioide; derivada de POMC por PC1):

• POMC (241 aa) → hipófise anterior (corticotropos) + hipotálamo + outros tecidos

- Clivagem por PC1: ACTH + β-LPH → β-LPH clivado por PC2 → β-endorfina + γ-LPH - ACTH → suprarrenal (cortisol); β-endorfina → analgesia + bem-estar

• Receptor: µOR (MOR; OPRM1) → Gi → ↓AMPc + ↓Ca²⁺ + ↑K+ saída → hiperpolarização → menos transmissão dolorosa
• Meia-vida curta (proteases; ~1-4 min); biodistribuição: SNC + periférico (ilhotas pancreáticas, imune)
• Liberada pelo exercício (exercício moderado-intenso → hipófise → β-endorfina → "runner's high" + analgesia pós-exercício); também por estresse, acupuntura

Receptores Opioides — µ, δ, κ

Receptores opioides (GPCRs; Gi/Go; todos co-ativam: ↓AMPc, ↓Ca²⁺ N-type, ↑K+ GIRK):

| Receptor | Gene | Opioide endógeno | Funções | Efeito de agonista exógeno | |---|---|---|---|---| | µ (MOR; µ1/µ2) | OPRM1 | β-endorfina, endomorfina-1/2 | Analgesia supraespinal, euforia, dependência, ↓GI motilidade | Morfina, fentanyl, metadona | | δ (DOR) | OPRD1 | Encefalinas (met/leu) | Analgesia periférica, ansiedade, depressão, neuroproteção | Não há aprovado isolado | | κ (KOR) | OPRK1 | Dinorfinas, α-neoendorfina | Analgesia espinal, sedação, disforia, efeitos alucinatórios | Butorfanol (κ+µ parcial) | | NOP (ORL1) | OPRL1 | Nociceptina/OFQ | Modulação de dor (facilitação ou inibição), ansiedade, memória | Cebranopadol (NOP+µ; parcial) |

β-arrestina bias: Receptores µOR quando ativados → Gi (analgesia) OU GRK/β-arrestina → endocitose + intolerância + constipação. Medicamentos "biased" preferindo Gi vs β-arrestina estão em pesquisa (oliceridine aprovado FDA 2020: µ agonista com menor recrutamento de β-arrestina → menos constipação, potencialmente menos tolerância).

Sensibilização Central e Dor Crônica

Sensibilização Periférica e Central

Sensibilização periférica (limiar de ativação diminuído em nociceptores periféricos):

• Inflamação → PGE₂, bradicinina, SP, CGRP, K⁺, H⁺ → ativam/sensibilizam TRPV1, TRPA1, ASICs via PKA, PKC
• Hiperalgesia primária: dor exagerada no local de lesão (sensibilização nociceptores locais)

Sensibilização central (aumento de excitabilidade de neurônios no corno dorsal espinal; "wind-up"):

• Glutamato + SP → AMPAR + NK1R → ativação → NMDAR (requer desloqueamento de Mg²⁺ por depolarização → Ca²⁺ influxo → PKC → MAPK → ERK → mais AMPAR inseridos)
• Allodinia (tato inocente → dor; fibras Aβ → lamina I/II → percebida como dor) = sensibilização central
• Hiperalgesia secundária (dor exagerada ao redor da lesão; no tecido não-lesado): sensibilização central

Inibidores NMDAR como analgésicos:

• Cetamina (bloqueador de canal; NMDA antagonista; subendoscópico/subanestésico → analgesia + anti-hiperalgesia + antidepressivo)
• Memantina (antagonista NMDAR de baixa afinidade; aprovado Alzheimer; efeito analgésico em neuropatia)

Tanezumabe — Anti-NGF para Dor Crônica

NGF (Nerve Growth Factor; neurotrofina; 118 aa homodímero; receptor TrkA + p75NTR):

• Liberado em inflamação/dano tecidual → sensibiliza TRPV1 (via TrkA → PI3K → TRPV1 translocado para membrana) + upregula Nav1.8 + SP + BDNF → amplifica sensibilização periférica
• Dor osteoartrite: NGF muito elevado no líquido sinovial

Tanezumabe (anticorpo monoclonal anti-NGF; Pfizer/Lilly; IgG2; SC ou IV):

• Liga NGF → impede NGF de ativar TrkA em nociceptores → menos sensibilização → analgesia
• Fase 3 (osteoartrite de quadril/joelho): tanezumabe 2,5-5 mg SC × 16 semanas → ↓dor NRS -2,7 vs -2,0 placebo (p<0,001) → 50-60% resposta
• FDA: recusou aprovação (2021) por preocupação com osteoartrite de progressão acelerada (RPOA — Rapid Progression OA) em 1-3% → necessário mais dados de segurança

Naltrexona em Baixa Dose (LDN) — Modulação Opioide

Naltrexona (NTX; antagonista opioide; µ>κ>δ; oral; FDA: dependência de opioides 50 mg/dia; alcoolismo):

• Baixa dose (LDN; 1,5-4,5 mg/dia): paradoxalmente — bloqueio transitório de µOR → receptor upregula → rebote → ↑endorfinas + ↑met-encefalinas
• Efeito anti-inflamatório: TLR4 antagonismo por naltrexona (LPS/opioides ativam TLR4 em microglia → NF-κB → citocinas; LDN bloqueia) → ↓IL-6, ↓TNF-α, ↓IFN-γ
• Estudos clínicos em FM: 2 ECAs (Stanford): LDN 4,5 mg × 16 semanas → -29% dor vs -0,5% placebo; bem tolerada; sono + fadiga melhorados

Referências Científicas

1. Calvo M et al. (TRPV1 TRPA1 ASICs nociceptores; fibras C Aδ; sensibilização periférica; PGE2 bradicinina SP NGF; revisão nociceptiva mecanismos). *Nat Rev Neurosci* 2012;13(12):833–845.
2. Goadsby PJ et al. (CGRP migrânea; anticorpos erenumabe fremanezumabe galcanezumabe; ensaios clínicos fase 3; revisão mecanismo trigeminovascular; transformação terapêutica). *N Engl J Med* 2017;377(22):2152–2162.
3. Corder G et al. (sistema opioide endógeno; β-endorfina POMC; encefalinas dinorfinas; µOR δOR κOR; Gi β-arrestina bias; cebranopadol; revisão). *Science* 2018;362(6419):eaap8586.
4. Woolf CJ (sensibilização central; wind-up; NMDAR allodinia hiperalgesia; cetamina; fibras Aβ lamina I; dor crônica; revisão). *Pain* 2011;152(3 Suppl):S2–S15.
5. Lane NE et al. (tanezumabe anti-NGF; osteoartrite fase 3; RPOA progressão OA; TrkA sensitização; FDA 2021; análise segurança). *Ann Rheum Dis* 2010;69(10):1854–1860.
6. Younger J et al. (naltrexona baixa dose LDN; fibromialgia; TLR4 microglia anti-inflamatório; endorfinas upregulation; ECA Stanford; -29% dor; revisão mecanismo). *Pain Med* 2013;14(6):895–904.

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