Peptídeos e Doenças Neurológicas: Esclerose Múltipla, ELA, SMA, Distrofina e Terapias Moleculares

Esclerose Múltipla — Ataque à Mielina

Esclerose Múltipla (EM/MS) (doença autoimune inflamatória desmielinizante do SNC; afeta jovens adultos 20-40 anos; F:M = 2:1; alta prevalência em latitudes >40°):

Tipos de EM:

• RRMS (Relapsing-Remitting; 85% dos casos): surtos + remissão; lesões na RM que acumulam; EDSS flutuante
• SPMS (Secondary Progressive): após RRMS → progressão contínua de incapacidade sem surtos claros
• PPMS (Primary Progressive; 15%): progressão desde início sem surtos; mais difícil de tratar

Patogênese (hipótese autoimmune T + B cell mediada):

1. Células T autorreativas (anti-mielina; anti-MOG; anti-MBP) → ativadas na periferia → cruzam BHE (via VLA-4/α4β1-integrina ligando VCAM-1 no endotélio inflamado)
2. Células T CD4+ Th1 + Th17 → desmielinização via citocinas + ativação de macrófagos + linfócitos B
3. Desmielinização → exposição do axônio → condução saltatória perdida → sintomas neurológicos
4. Degeneração axonal (secundária à inflamação crônica) → progressão irreversível de incapacidade

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Proteínas da Mielina — Alvos Autoimunes

Mielina (bainha lipoproteica isolante; 70-80% lipídios; Schwann (SNP) ou oligodendrócitos (SNC)):

• MBP (Myelin Basic Protein; 170 aa; 18,5 kDa; humano; face citosólica da mielina; altamente catiônico):

- Primeiro autoantígeno identificado na EM (Kabat 1947) - Peptídeo imunodominante MBP83-99 (HLA-DR2/DRB1*1501): ativa células T no RRMS

• MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein; 218 aa; glicoproteína; na superfície externa da bainha):

- Anti-MOG IgG (MOGAD — MOG-antibody associated disease): síndrome diferente de EM clássica; mielite + neurite óptica bilateral

• PLP (Proteolipid Protein; 276 aa; mais abundante na mielina; mutações → PMD — Pelizaeus-Merzbacher disease)

Tratamentos para Esclerose Múltipla

Antagonistas de integrina:

• Natalizumabe (Tysabri®; Biogen/Elan; anti-α4-integrina/VLA-4; IgG4; IV mensal; FDA 2004):

- VLA-4 (α4β1) na superfície de linfócitos → liga VCAM-1 no endotélio cerebral → atravessamento da BHE - Natalizumabe bloqueia α4 → linfócitos ficam na periferia → não entram no SNC - AFFIRM (N=942): -68% surtos; -83% lesões Gd+ (RR EM); mas risco de PML (JC virus; >3/1000 com JC antibody alto)

Anti-CD20 (depletam células B):

• Ocrelizumabe (Ocrevus®; Roche; anti-CD20 IgG1 humanized; IV q6 meses; FDA 2017):

- OPERA I+II (RRMS): -46% surtos vs IFN-β; ORATORIO (PPMS): -24% progressão (primeiro DMT para PPMS!) → transformou tratamento da PPMS

• Ofatumumabe (Kesimpta®; Novartis; anti-CD20 IgG1 humano; SC mensal; FDA 2020): igual eficácia; autoinjertável

Moduladores de S1P (sequestram linfócitos nos gânglios linfáticos):

• Fingolimode (Gilenya®; Novartis; S1PR1/3/4/5 agonista funcional; oral diário; FDA 2010): S1P1 → agonismo → downregulation → linfócitos não saem dos gânglios → ↓circulação → menos BHE crossing; bradicardia na 1ª dose (monitoramento 6h)
• Siponimode (Mayzent®; Novartis; S1PR1/5 seletivo; FDA 2019): SPMS ativo; menos bradicardia
• Ozanimode (Zeposia®; BMS; S1PR1/5; FDA 2020): RRMS; menor interações

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

ELA (ALS; Louis Gehrig disease; doença de neurônio motor superior + inferior; incidência 2-3/100.000; vida média pós-diagnóstico ~2-3 anos):

Genética (~10% familiar; ~90% esporádica):

• SOD1 (Cu/Zn superoxide dismutase 1; 153 aa; A4V = mais comum; ≥200 mutações gain of function): misfolding + agregação → stress de retículo + disfunção mitocondrial + morte de MN
• TDP-43 (TARDBP; 414 aa; RNA-binding protein; mutações + sequestro citoplasmático em agregações → perda da função nuclear de processamento de RNA): presente em ~97% dos casos esporádicos (mesmo sem mutação)
• FUS (Fused in Sarcoma; RNA-binding protein; similar à TDP-43; jovens)
• C9orf72 (hexanucleotide repeat expansion GGGGCC na região não-traduzida → RNA G-quadruplex → sequestro de proteínas + DPR — Dipeptide Repeat Proteins tóxicos → fator mais comum em ELA + FTD; 40% dos familiares)

Tratamentos para ELA

Riluzol (Rilutek®; FDA 1995; benzothiazol; primeiro e durante muito tempo único; mecanismo: ↓liberação de glutamato pré-sináptico + ↓NMDAR + efeito Na+ canal):

• Meta-análise: +2-3 meses de sobrevida (modesto mas consistente)

Edaravona (Radicava®; radical free scavenger; IV; FDA 2017 subgrupo específico de ELA); limitações de acesso

Tofersen (Qalsody®; Biogen; antisense oligonucleotide — ASO; IT mensal; FDA 2023 acelerada):

• ASO (21 nt; liga mRNA de SOD1 → RNase H degrada → SOD1 proteína ↓)
• VALOR trial (N=108; SOD1-ELA): tofersen → ↓SOD1 proteína LCR -35%; ↓NfL -60% (biomarcador de dano axonal)
• Endpoint motor primário não alcançado estatisticamente; mas OLE (open-label extension) → benefício clinico; FDA aprovação acelerada (surrogate NfL)

SMA — Atrofia Muscular Espinal

SMA (Spinal Muscular Atrophy; atrofia de neurônios motores alfa da medula anterior; causa genética mais comum de morte em lactentes; AR; 1:6.000-10.000 nascimentos):

• Causa: homozygous deletion de SMN1 (Survival Motor Neuron 1; 294 aa; componente de complexo snRNP; splicing de pre-mRNA): sem SMN1 → neurônios motores morrem
• SMN2 (cópia do gene; quase idêntico; exon 7 tem C→T SNP → splicing alternativo → 90% do mRNA exclui exon 7 → proteína truncada; instável; apenas 10% é funcional): número de cópias SMN2 correlaciona com gravidade

Tipos de SMA (por número de cópias de SMN2):

• Tipo 1 (Werdnig-Hoffmann; 0 controle cabeça; morte < 2 anos sem tratamento; 2 cópias SMN2)
• Tipo 2 (senta mas não anda; 3 cópias SMN2)
• Tipo 3 (anda; adultos; 4 cópias)

Tratamentos Transformadores para SMA

Nusinersena (Spinraza®; Biogen; ASO 18 mer; IT; FDA 2016):

• Mecanismo: ASO liga ISS-N1 (intronic splicing silencer no intron 7 de SMN2) → impede hnRNP de excluir exon 7 → ↑inclusão de exon 7 → mais SMN2 funcional
• ENDEAR (Tipo 1; N=121): nusinersena → 51% respondedores motores (vs 0% controle); sobrevida ↑

Risdiplam (Evrysdi®; Roche; SMN2 splicing modifier; oral diário; FDA 2020):

• Mecanismo: pequena molécula liga FUBP1 (far upstream binding protein) + hnRNPs → ↑inclusão exon 7 de SMN2
• Vantagem: oral (não precisa IT); cruza BHE naturalmente

Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®; Novartis; AAV9-SMN1; IV dose única; FDA 2019; <2 anos):

• Entrega cópia funcional de SMN1 via AAV9 → neurônios motores restauram SMN protein
• SPR1NT trial (pré-sintomático!): bebês diagnosticados por triagem neonatal → todos atingiram desenvolvimento motor normal

Distrofinopatia — DMD e Peptídeos de Exon Skipping

DMD (Duchenne Muscular Dystrophy; 1:3.500 meninos; XL; mutação out-of-frame em DMD gene → sem distrofina):

• Distrofina (427 kDa; maior gene humano — 2,4 Mb; 79 éxons; 3685 aa; proteína de citoesqueleto → conecta actina ao DGC [Dystrophin Glycoprotein Complex] → sarcolema)
• DGC (Dystrophin Glycoprotein Complex): distrofina + distroglicans + sintrofinas + utrofina + sarcoglicans → âncora sarcolema ao citoesqueleto
• Sem distrofina → sarcolema frágil → contração → entrada de Ca²⁺ → proteólise → necrose → fibrose + gordura → perda muscular

Exon Skipping — ASOs para DMD

Exon skipping (ASOs que saltam um éxon no pré-mRNA → restaura a estrutura de leitura → distrofina truncada mas funcional [como em BMD — Becker Muscular Dystrophy]):

• Eteplirsen (Exondys 51®; Sarepta; morfolino ASO; exon 51 skipping; IV semanal; FDA 2016 acelerada):

- ~13% dos pacientes DMD têm mutação amenable a exon 51 skipping - Fase 3 PROMOVI: eteplirsen → ↑distrofina (ultralow levels); dados clínicos de eficácia modestos; aprovação controversa

• Golodirsen (Vyondys 53; exon 53; FDA 2019) + Viltolarsen (Viltepso; exon 53; FDA 2020) + Casimersen (Amondys 45; exon 45; FDA 2021): progressão do pipeline de exon skipping

Referências Científicas

1. Hauser SL & Cree BAC (esclerose múltipla EM; mielina MBP MOG; VLA-4 natalizumabe; ocrelizumabe anti-CD20; S1P fingolimode; revisão tratamentos). *N Engl J Med* 2020;383(2):169–178.
2. Siddique T & Ajroud-Driss S (ELA ELA; SOD1 TDP-43 FUS C9orf72; mecanismos; riluzol; tofersen ASO; NfL biomarcador; revisão genética molecular). *Neuron* 2011;71(6):948–963.
3. Hua Y et al. (nusinersena ASO SMN2; exon 7 splicing; SMA tipo 1 ENDEAR; IT; sobrevida; risdiplam oral; revisão mecanismo). *Am J Hum Genet* 2010;86(1):7–15.
4. Al-Zaidy SA et al. (Zolgensma Onasemnogene AAV9-SMN1; SMA tipo 1 pré-sintomático SPR1NT; dose única IV; FDA 2019; desenvolvimento motor normal). *Neuromuscul Disord* 2019;29(11):842–851.
5. Cirak S et al. (DMD distrofina; DGC sarcolema; exon skipping morfolino; eteplirsen exon 51; golodirsen casimersen; distrofina truncada BMD-like; revisão). *Lancet* 2011;378(9791):595–605.
6. Hauser SL et al. OPERA (ocrelizumabe anti-CD20; RRMS PPMS; -46% surtos; -24% progressão PPMS; FDA 2017; revisão ensaios). *N Engl J Med* 2017;376(3):221–234.

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