Peptídeos na Doença Inflamatória Intestinal: VIP, Substância P, Urocortina, Vedolizumabe e Terapias Biológicas

Neuropeptídeos no Intestino Inflamado

O Sistema Nervoso Entérico e a DII

Sistema Nervoso Entérico (SNE):

• Rede de ~500 milhões de neurônios entéricos no plexo mioentérico (Auerbach) e submucoso (Meissner)
• Responsável por: motilidade, secreção, fluxo sanguíneo local
• Neuropeptídeos liberados em condições de inflamação modulam imunidade local

Na DII:

• Fibras nervosas entéricas hiperplásicas na mucosa inflamada (Crohn > RCUI)
• Liberação aumentada de substância P e VIP → hipermotilidade + hipersecreção
• Alteração da neuroplasticidade entérica (remodelação das fibras nervosas)

VIP no Intestino Inflamado

Papel Anti-Inflamatório do VIP

VIP em DII:

• Produzido por neurônios entéricos e células imunes intestinais
• VPAC1/VPAC2 em linfócitos, macrófagos, células dendríticas da lâmina própria
• Em modelos de DII (colite por TNBS/DSS): VIP exógeno reduz inflamação de mucosa
• Mecanismo: inibe TNF-α + IL-1β + IL-12 (via NF-κB); estimula IL-10 + Treg

Paradoxo em DII:

• VIP é elevado em pacientes com DII (tecido inflamado tem mais VIP nos neurônios)
• Interpretação: resposta compensatória anti-inflamatória ou marker de ativação nervosa?
• Resposta real: VIP elevado mas não suficiente para frear inflamação → terapia exógena pode amplificar efeito

Dados pré-clínicos:

• Colite por DSS em camundongos + VIP exógeno: redução de TNF-α, IL-6, IL-17, infiltrado neutrofílico
• Camundongos VPAC1 knockout: colite mais grave

VIP e Microbioma em DII

VIP e disbiose:

• VIP modula motilidade → tempo de trânsito → composição do microbioma
• Em DII: menos VIP entérico → menos propulsão → estase → proliferação de Proteobacteria
• Akkermansia: VIP pode modular seu crescimento por vias ainda não elucidadas

Substância P na DII

O Papel Pró-Inflamatório

Substância P (SP):

• 11 aminoácidos; taquicinina; secretada por neurônios sensoriais C-fibras + células imunes (mastócitos, eosinófilos)
• Receptor NK1R (Neuroquinina 1): Gq → IP3/Ca²⁺ → NF-κB → TNF-α + IL-1β + IL-6

SP em DII:

• SP elevada na mucosa de Crohn e RCUI (correlação com atividade endoscópica)
• SP → NK1R em mastócitos: degranulação → histamina + TNF-α → hipermotilidade
• SP → NK1R em células endoteliais: vasodilatação + extravasamento de leucócitos
• SP → NK1R em macrófagos: ativação M1

SP e dor intestinal:

• Alodinia visceral em DII: fibras C hipersensibilizadas → mais SP → mais dor
• Resposta ao estresse → CRH → mastócitos → SP liberada → dor + inflamação (eixo cérebro-intestino-SP)

Antagonistas NK1R em DII:

• Aprepitant (FDA para náusea): NK1R antagonista — estudos piloto em DII (colite ativa) mostraram redução de marcadores inflamatórios
• Netupitant: outro NK1R antagonista; off-label em DII exploratório
• Nenhum aprovado especificamente para DII ainda

Urocortina: A Família CRH Intestinal

Urocortina (UCN1, UCN2, UCN3):

• Família de CRH: ligam a CRH-R1 e CRH-R2 com diferentes afinidades
• UCN1: liga CRH-R1 e CRH-R2 com afinidade similar
• UCN2/UCN3: seletivas para CRH-R2
• No intestino: UCN1 em neurônios entéricos + células imunes da lâmina própria

UCN1 em DII:

• Anti-inflamatória: CRH-R2 via AMPc → menos TNF-α em modelos de colite
• Contradição: CRH-R1 via SP → pró-inflamatório
• UCN1 vs. CRH em intestino: UCN1 parece mais protetora (via CRH-R2 > CRH-R1 no cólon)

Estresse e DII:

• Eixo cérebro-intestino ativado em DII: CRH hipotalâmico → ativa mastócitos intestinais (via CRH-R1) → SP + histamina
• Explicação para piora da DII com estresse psicológico

Terapias Biológicas Aprovadas em DII

Vedolizumabe (Entyvio — integrina α4β7)

Vedolizumabe:

• Anticorpo monoclonal IgG1 anti-integrina α4β7 (bloqueio seletivo de tráfico de linfócitos intestinais)
• Integrina α4β7 em linfócitos: liga MAdCAM-1 nas vênulas endoteliais intestinais → permite homing intestinal
• Vedolizumabe: bloqueia α4β7 → linfócitos NÃO entram no intestino (permanecem em circulação)
• Seletividade intestinal: não bloqueia α4β1 (que permite homing no SNC) → sem PML (leucoencefalopatia multifocal progressiva — risco do natalizumabe)

Eficácia:

• GEMINI 1 (RCUI): vedolizumabe vs. placebo → remissão clínica em 47,1% vs. 25,5% na semana 52
• GEMINI 2 (Crohn): remissão 39% vs. 22% na semana 52
• Início mais lento que anti-TNF (perfil de eficácia acumula nas primeiras 14–26 semanas)

Indicações:

• RCUI moderada a grave: resposta ou falha a anti-TNF
• Crohn moderado a grave: segunda linha após anti-TNF ou em casos com contraindicação a anti-TNF

Vantagem: segurança no SNC (sem PML) — preferível em: história de doenças neurológicas, tuberculose latente, riscos com anti-TNF

Ustekinumabe (Stelara — anti-IL-12/23)

Ustekinumabe:

• Anticorpo IgG1 anti-p40 (subunidade comum de IL-12 e IL-23)
• IL-12: induz diferenciação de Th1; IL-23: mantém Th17
• Em Crohn: excesso de Th1 (IL-12) e Th17 (IL-23) → menos IL-12/23 → menos inflamação

IM-UNIFI (Crohn):

• Ustekinumabe IV dose inicial (6 mg/kg peso) → SC 90 mg a cada 12 semanas
• Remissão semana 44: 53% (Crohn, UNIFI-2)

UNIFI (RCUI): semelhante eficácia a vedolizumabe em indutores virgens

Risankizumabe (Skyrizi — anti-IL-23p19)

Risankizumabe:

• Anticorpo IgG1 anti-IL-23p19 (subunidade específica de IL-23, não IL-12)
• Mais seletivo que ustekinumabe: bloqueia apenas IL-23 (não IL-12)
• Aprovado FDA para Crohn moderado a grave: 2022

ADVANCE/MOTIVATE (Crohn):

• Risankizumabe 600 mg IV x3 doses → 360 mg SC manutenção
• Remissão endoscópica em 40% vs. 11% placebo (indução)

Ozanimode (Zeposia — modulador S1P)

Ozanimode:

• Modulador de receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P1/S1P5)
• Sequestra linfócitos nos linfonodos → menos linfócitos intestinais
• Oral (diferente de todos os biológicos IV/SC)
• Aprovado FDA para RCUI: 2021; Crohn: em avaliação

TRUE NORTH (RCUI): ozanimode 0,92 mg/dia → remissão 18,4% vs. 6% (semana 10); 37% vs. 18% (semana 52)

Perspectivas: Peptídeos como Terapia Futura na DII

VIP exógeno em DII:

• Administração retal (enema) de VIP: estudos piloto em RCUI ativa — sem inflamação sistêmica
• VIPhyb e análogos estáveis em pesquisa
• Challenge: meia-vida muito curta sistêmica → formulação local necessária

SP antagonistas mais seletivos:

• Antagonistas NK1R mais potentes e específicos para mucosa: nova geração em pesquisa pré-clínica

Referências

1. Fiocchi C. "Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis." *Gastroenterology*. 1998;115(1):182-205. DOI: 10.1016/S0016-5085(98)70381-6

1. Feagan BG, et al. "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis." *N Engl J Med*. 2013;369(8):699-710. DOI: 10.1056/NEJMoa1215734

1. Delgado M, Ganea D. "Anti-inflammatory neuropeptides: a new class of endogenous immunoregulatory agents." *Brain Behav Immun*. 2008;22(8):1146-51. DOI: 10.1016/j.bbi.2008.06.008

1. Gomariz RP, et al. "Immunomodulation by VIP and PACAP in gut inflammation." *Ann N Y Acad Sci*. 2006;1070:168-73. DOI: 10.1196/annals.1317.015

1. Crowe SE, Collins SM. "Stress and the gastrointestinal tract III. Stress and irritable bowel syndrome: Mechanisms of gut dysfunction in irritable bowel syndrome." *Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol*. 2001;280(4):G519-24. DOI: 10.1152/ajpgi.2001.280.4.G519

1. Feagan BG, et al. "Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease." *N Engl J Med*. 2016;375(20):1946-60. DOI: 10.1056/NEJMoa1602773

1. D'Haens GR, et al. "Risankizumab as induction therapy for Crohn's disease: results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE induction trials." *Lancet*. 2022;399(10340):2015-30. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00467-6

---

Veja Também: Explore nosso Hub de Imunidade para conhecer peptídeos imunorreguladores e agentes biológicos. Leia também: Peptídeos para Imunidade — Panorama, BPC-157 para o Intestino, Peptídeos para Imunidade Baixa. Para apoio intestinal com peptídeo estudado, conheça o BPC-157 no catálogo.