Peptídeos e Hemostasia: Trombina, Fator XIII, tPA, Alteplase e os Peptídeos da Coagulação e Fibrinólise

A Hemostasia — Sistema de Reparo Vascular

Hemostasia é o processo de parar o sangramento após lesão vascular:

Três Fases da Hemostasia

1. Espasmo vascular: contração do músculo liso vascular → reduz fluxo sanguíneo
2. Tampão plaquetário (hemostasia primária): plaquetas → adesão (GPIb-IX-V/vWF) → ativação → agregação (GPIIb/IIIa/fibrinogênio) → tampão frouxo
3. Coágulo de fibrina (hemostasia secundária; cascata de coagulação): rede de fibrina reforça tampão plaquetário → coágulo estável

A Cascata de Coagulação

Cascata clássica (simplificada):

Via extrínseca (iniciação in vivo; mais rápida):

• Lesão tecidual → Fator Tecidual (TF; FIII) exposto → TF + FVII → complexo TF-FVIIa → ativa FX e FIX

Via intrínseca (amplificação; fisiologicamente menos importante):

• Fator XII (Hageman; FXII) ativado por superfícies → FXI → FIX → FVIII

Via comum:

• FXa + FVa + Ca²⁺ + fosfolipídeo (membrana plaquetária) → complexo protrombinase
• Protrombinase → converte protrombina (Fator II; 72 kDa; zimogênio) → Trombina (Fator IIa; 34 kDa serina protease ativa)
• Trombina → cliva fibrinopeptídeos A e B de fibrinogênio → fibrina monômero → polimeriza → coágulo
• Trombina ativa Fator XIII (FXIII → FXIIIa) → cria crosslinks covalentes de fibrina → coágulo insolúvel

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Trombina — A Enzima Central

Estrutura e Catálise

Trombina (FIIa; serina protease; 295 aa após clivagem de protrombina; PM ~36 kDa):

• Sítio ativo (Ser195-His57-Asp102; tríade catalítica): cliva ligações Arg-Gly em fibrinogênio → fibrina
• Exosítio I (anion binding exosite): liga-se à heparina, hirudina, fibrinogênio → especificidade de substrato
• Exosítio II: liga-se à heparina de sulfato → localização no coágulo

Trombina como regulador multifuncional:

1. Fibrinogênio → fibrina (coagulação)
2. Ativa FVIII, FV, FXIII, FXI (amplificação)
3. Liga-se à trombomodulina (endotélio) → ativa proteína C → FVa e FVIIIa degradados (anticoagulante paradoxal)
4. Ativa PAR-1 (Protease-Activated Receptor 1) em plaquetas → mais agregação
5. Estimula síntese de NO e PGI₂ no endotélio → vasodilatação compensatória

Anticoagulantes Peptídicos — Anti-Trombina Diretos

Hirudina — Do Sanguessuga ao Fármaco

Hirudina (65 aa; da sanguessuga Hirudo medicinalis):

• Mais potente inibidor natural de trombina; Ki ~0.2 pM (picomolar!)
• Liga-se ao sítio ativo + exosítio I da trombina → inibição bivalente → coágulo não se forma
• Recombinante: lepirudina (Refludan®; FDA aprovado; para HIT — Heparin-Induced Thrombocytopenia)
• Desirudina (Iprivask®): SC profilaxia DVT cirurgia de quadril

Bivalirudina — Anti-Trombina Sintético

Bivalirudina (Angiomax®; hirudina sintética modificada; 20 aa):

• Peptídeo sintético análogo de hirudina: segmento N-terminal (D-Phe-Pro-Arg-Pro) liga sítio ativo + spacer (Gly₄) + C-terminal liga exosítio I
• Vantagem sobre hirudina: metabolizado por trombina e proteases não-renais → mais previsível em renais
• Aprovada: SCA (síndrome coronariana aguda), PCI (intervenção coronariana percutânea) como alternativa à heparina/IIBIIIA
• REPLACE-2 trial: bivalirudina não-inferior a heparina + GPIIbIIIa em PCI; menos sangramento

Argatroban — Não-Peptídeo mas Anti-Trombina Direto

Argatroban: pequena molécula sintética; liga sítio ativo trombina; IV; metabolismo hepático → alternativa em HIT renal.

Dabigatrana — Oral Anti-Trombina

Dabigatrana etexilate (Pradaxa®; Boehringer; FDA 2010):

• Pró-droga oral → dabigatrana → inibidor competitivo reversível do sítio ativo da trombina
• Primeiro anticoagulante oral desde warfarina a ser aprovado para FA não-valvar
• RE-LY trial: dabigatrana 150 mg 2×/dia → menos AVC e êmbolo vs warfarina; mais sangramento GI

Fibrinolíticos Peptídicos — tPA e Derivados

O Sistema Fibrinolítico

Plasminogênio (zymogen; 92 kDa; Glu-plasminogen) → ativado por:

• tPA (tissue Plasminogen Activator; 70 kDa; serina protease) → PLASMINA
• uPA (Urokinase-type; u-PA): ativação extravascular
• Estreptoquinase: ativador indireto (forma complexo plasminogênio-estreptoquinase)

Plasmina → digere fibrina → D-dímero + outros fragmentos → dissolução do coágulo (fibrinólise)

Inibidores naturais:

• PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1): principal inibidor de tPA e uPA
• α₂-Antiplasmina: inibe plasmina livre
• TAFI (Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor): trombina ativa TAFI → remove lisinas da fibrina → plasmina não se liga eficientemente

Alteplase (tPA Recombinante)

Alteplase (Activase®; Genentech; FDA 1987):

• rtPA (recombinant tissue plasminogen activator): cópia do tPA humano nativo
• 527 aa; PM ~70 kDa; produzida por CHO (células ovário de hamster chinês)
• Fibrina-seletivo: alteplase se liga preferencialmente à fibrina do coágulo (via domínio F) → ativa plasminogênio local → menos plasminemia sistêmica → menos sangramento sistêmico vs estreptoquinase
• T½: ~4-8 min (rápido); infusão IV contínua

Indicações aprovadas de alteplase:

1. AVC isquêmico agudo: 0,9 mg/kg IV (max 90 mg) nas primeiras 4,5 horas → reduz dependência funcional em 30% (NINDS, ECASS3 trials)
2. IAM (STEMI): acelerado em países sem PCI imediata
3. TEP maciço (tromboembolismo pulmonar): 100 mg IV em 2h → melhora hemodinâmica
4. Trombose de cateter de diálise/CVC: 2 mg in situ

Tenecteplase (TNKase®)

Tenecteplase (TNKase®; Genentech; FDA 2000):

• Variante de alteplase com 3 mutações: T103N (remove glicosilação), N117Q (remove glicosilação diferente), KHRR296-299AAAA (resistência a PAI-1 10×)
• Vantagens vs alteplase: T½ mais longa (~20 min → bolus único); 80× mais resistente a PAI-1; mais fibrina-seletiva
• Administração: bolus IV único (não infusão) → mais prático em IAM
• ASSENT-2 trial: não inferior a alteplase em STEMI; menos sangramento não-cerebral; mais conveniente

Reteplase

Reteplase (Retavase®; Roche; FDA 1996):

• Fragmento deletado de alteplase (domínios F, EGF deletados, só kringle 2 + protease)
• T½ mais longa → 2 boluses IV separados por 30 min
• Menos fibrina-seletivo que alteplase mas mais conveniente

Desmopressina (DDAVP) — Peptídeo Hemostático

O Que É Desmopressina?

Desmopressina (DDAVP; 1-deamino-8-D-Arginina Vasopressina; análogo sintético de ADH/vasopressina):

• Estrutura: similar à vasopressina natural (9 aa) mas: 1-deaminação + D-arginina na posição 8 → mais T½, mais potência ADH, menos efeito vasopressor
• Receptor: V2R (receptor de vasopressina tipo 2) no ducto coletor renal + endotélio

Mecanismo hemostático:

• Desmopressina IV/SC/intranasal → V2R endotelial → ↑cAMP → liberação de:

1. vWF (fator de von Willebrand; multímeros altos) de corpos de Weibel-Palade dos endotélios 2. FVIII (fator VIII); vWF carrega FVIII na corrente sanguínea → estabiliza FVIII (T½ aumentado) 3. tPA: leve aumento de fibrinólise (efeito menor e transitório)

Indicações:

• Doença de von Willebrand tipo 1 (DF; + leve): DDAVP intranasal (Stimate®) ou IV antes de procedimentos
• Hemofilia A leve-moderada: DDAVP antes de cirurgia (induz vWF+FVIII salvos)
• Uremia (platelet dysfunction): DDAVP IV → melhora de sangramento pós-dialítico

Contraindicação: doença de von Willebrand tipo 2B (variante; DDAVP piora trombocitopenia)

Peptídeos Antitrombóticos de Nova Geração

Eptifibatide (Integrilin®; antagonista de GPIIb/IIIa baseado em peptídeo cíclico):

• Ciclopeptídeo (6 aa + cys-cys bridge) derivado de serpentina barbourin (cobra):
• Bloqueia GPIIb/IIIa → fibrinogênio não se liga → plaquetas não agregam
• IV em SCA/PCI de alto risco

Referências Científicas

1. Weitz JI et al. (anticoagulantes; hirudina bivalirudina argatroban dabigatrana; cascata de coagulação; trombina; PAR-1; exosítio I II; revisão classe anticoagulantes diret-trombina). *Blood* 2005;105(2):453–463.
2. Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke NINDS rt-PA (alteplase AVC isquêmico 4,5h; 0,9mg/kg; mRS 3 meses; NNT 7; tPA; seminal RCT). *N Engl J Med* 1995;333(24):1581–1587.
3. Van de Werf FJ et al. ASSENT-2 (tenecteplase bolus único vs alteplase infusão STEMI; não inferior eficácia; menos hemorragia; PAI-1 resistência; T½ mais longa; N=16,949). *Lancet* 1999;354(9180):716–722.
4. Cattaneo M (desmopressina DDAVP; doença von Willebrand tipo 1; vWF endotelial Weibel-Palade; FVIII; hemofilia A leve; uremia; mecanismo V2R; revisão). *J Thromb Haemost* 2012;10(4):510–517.
5. Blombäck B (fibrinogênio fibrina; cascata coagulação; trombina clivagem fibrinopeptídeos A B; crosslinks FXIII; rede de fibrina; história e bioquímica). *Thromb Res* 1996;83(1):1–75.
6. Becker RC et al. REPLACE-2 (bivalirudina vs heparina GPIIbIIIa PCI; menos sangramento; igual eficácia; antitrombina direto PCI; bivalirudina análise). *JAMA* 2003;289(7):853–863.

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