Peptídeos e Câncer: Imunoterapia, Checkpoint PD-1/PD-L1, CAR-T e ADCs em Oncologia

Imunologia do Câncer e o Microambiente Tumoral

Imunoedição (hipótese Dunn/Schreiber 2002):

1. Eliminação: o sistema imune reconhece e destrói células tumorais (imunossurveillância)
2. Equilíbrio: equilíbrio instável — células tumorais parcialmente destruídas mas sobreviventes acumulam mutações
3. Escape: tumor adquire mecanismos de escape → cresce clinicamente

Mecanismos de escape tumoral:

• Downregulation de MHC-I (menos apresentação de neoantigênios ao CD8+)
• Expressão de PD-L1 (CD274) → inativa linfócitos T CD8+ infiltrantes
• Secreção de IL-10, TGF-β → suprimem resposta imune
• Recrutamento de Tregs + MDSCs (células supressoras derivadas de mieloide)

> Para compostos de pesquisa oncológica e peptídicos, explore o catálogo BioPeptídeos.

Checkpoint Imunológico — Conceito e Alvos

O Que São Checkpoints

Checkpoints imunológicos (pontos de controle): receptores inibitórios que normalmente previnem auto-imunidade — os tumores os "sequestram" para se proteger:

| Checkpoint | Receptor (em T) | Ligante (em tumor/APC) | Efeito | |---|---|---|---| | PD-1/PD-L1 | PD-1 (PDCD1) no CD8+ | PD-L1 (tumor) ou PD-L2 | Exaustão do linfócito T | | CTLA-4 | CTLA-4 (CD152; compete com CD28) | B7-1/B7-2 (APC) | Bloqueia co-estimulação T | | LAG-3 | LAG-3 no T exausto | MHC-II, FGL1 (tumor) | Inibe CD4+ e CD8+ | | TIM-3 | TIM-3 em T exausto | Galectina-9, HMGB1 | Co-exaustão com PD-1 |

Anti-PD-1 / Anti-PD-L1

Pembrolizumabe (Keytruda®; MSD; anti-PD-1 IgG4; FDA 2014):

• Primeiro anti-PD-1 aprovado; agora aprovado em 20+ indicações
• KEYNOTE-001: melanoma avançado → 33% resposta objetiva (ORR); duração >2 anos em muitos
• KEYNOTE-048: câncer de cabeça e pescoço (HNSCC; 1ª linha; PD-L1 CPS≥20): OS 14,9 meses vs 10,7 meses (quimio)
• Pembrolizumabe pan-tumor (TMB-H ≥10 mut/Mb; FDA 2020): primeiro aprovação tumor-agnóstica por biomarcador molecular

Nivolumabe (Opdivo®; BMS; anti-PD-1 IgG4; FDA 2014):

• CheckMate-067 (melanoma; combinado com ipilimumabe): 58% sobrevida em 5 anos vs 44% mono
• CheckMate-227 (NSCLC 1ª linha + TMB-H): nivolumabe + ipilimumabe vs quimio → +3 meses OS

Anti-PD-L1:

• Atezolizumabe (Tecentriq®; Roche; FDA 2016): anti-PD-L1 IgG1 (Fc silenciado → sem ADCC)
• Durvalumabe (Imfinzi®; AZ): câncer de pulmão localmente avançado após quimioradioterapia → PACIFIC trial: -32% progressão
• Avelumabe (Bavencio®; Pfizer/Merck KGaA): anti-PD-L1; mantém ADCC → ativa NK cells

Anti-CTLA-4

Ipilimumabe (Yervoy®; BMS; anti-CTLA-4 IgG1; FDA 2011 — primeiro checkpoint inhibitor):

• Mecanismo: bloqueia CTLA-4 em T → mais co-estimulação via CD28/B7 → mais expansão de T → anti-tumor
• Melanoma: OS médiano 10 meses (vs 6,4 meses controle); ~20% sobrevida de 10 anos (MDX-010 follow-up longo)
• Combinado com nivolumabe (ComboIO): melhor que mono em melanoma, câncer de rim, pulmão

irAEs (immune-related Adverse Events; toxicidades imunomediadas dos checkpoint):

• Colite, hepatite, pneumonite, tireoidite, hipofisites, artrite
• Manejo: suspender checkpoint + corticoides (prednisona 1-2 mg/kg/dia) ± imunossupressores mais potentes

LAG-3 — Novo Alvo

Relatlimab (BMS; anti-LAG-3; FDA 2022; primeiro anti-LAG-3 aprovado):

• RELATIVITY-047: nivolumabe + relatlimab vs nivolumabe mono (melanoma 1ª linha)
• PFS: 10,1 vs 4,6 meses (HR 0,75; p<0,001) → dupla co-estimulação mais eficaz

Conjugados Anticorpo-Droga (ADCs)

Princípio dos ADCs

ADC (Antibody-Drug Conjugate): anticorpo monoclonal + linker + payload citotóxico:

• Anticorpo → liga antígeno específico na superfície tumoral → ADC internalizado → payload liberado intracelularmente → morte seletiva
• Componentes: Ab (IgG1 ou IgG4) + linker (clivável por lisossoma pH ácido/proteases ou não-clivável) + payload (DM1 maytansinóide, MMAE auristatina, DXd topo-I)

T-DM1 — Pioneiro em Mama HER2+

Ado-trastuzumabe emtansina (T-DM1; Kadcyla®; Roche; FDA 2013):

• Trastuzumabe (anti-HER2 IgG1) + SMCC linker + DM1 (maytansinóide; anti-microtúbulo; 100× mais potente que vincristina)
• DAR (Drug-to-Antibody Ratio): ~3,5 DM1/Ab
• EMILIA trial (HER2+ localmente avançado/metastático; 2ª linha): OS 30,9 vs 25,1 meses vs lapatinibe+capecitabina (HR 0,68)
• PFS: 9,6 vs 6,4 meses

Trastuzumabe Deruxtecano (T-DXd; Enhertu®)

Trastuzumabe deruxtecano (T-DXd; DS-8201; Enhertu®; Daiichi Sankyo + AZ; FDA 2019):

• Trastuzumabe + linker clivável (tetrapeptídeo pH sensível) + DXd (deruxtecan; topo-I inibidor; exatossano derivado; 10× mais potente que irinotecano)
• DAR: ~8 DXd/Ab (muito maior que T-DM1!) → mais payload
• "Bystander effect": DXd é membrane-permeant → mata células vizinhas HER2-negativas → util em HER2-low
• DESTINY-Breast03 (HER2+; 2ª linha): PFS 28,8 meses vs 6,8 meses T-DM1 (HR 0,33) → revolucionou tratamento
• HER2-low (IHC 1+ ou 2+/FISH-): DESTINY-Breast04 (N=557): OS 23,4 vs 16,8 meses → expansão para 70% dos cânceres de mama
• Toxicidade principal: pneumonite intersticial (10-15%; potencialmente fatal) → monitoramento pulmonar

Outros ADCs Relevantes

Sacituzumabe govitecano (Trodelvy®; Gilead; FDA 2020):

• Anti-TROP2 (Trop-2; altamente expresso em mama triplo-negativo, urotelial) + CL2A linker + SN-38 (metabólito ativo do irinotecano)
• ASCENT trial (TNBC 3ª+ linha): OS 12,1 vs 6,7 meses (HR 0,48) → game-changer em TNBC

Brentuximabe vedotina (Adcetris®; Seagen; FDA 2011):

• Anti-CD30 (Hodgkin lymphoma + ALCL) + MC-VC-PABC linker + MMAE (auristatina E; anti-microtúbulo)
• Hodgkin clássico recidivado: ORR 75%; 34% CR — ressuscitou indicação pós-ASCT

CAR-T — Células T com Receptor Quimérico

Princípio do CAR-T

CAR (Chimeric Antigen Receptor; receptor quimérico de antígeno):

• Estrutura: domínio extracelular de reconhecimento (scFv de anticorpo) + hinge + transmembrana + domínio co-estimulatório intracelular (CD28 e/ou 4-1BB) + domínio CD3ζ (ativação)
• Processo: coleta de linfócitos T do paciente (leucaférese) → transduced ex vivo com vetor lentiviral/retroviral → CAR expresso → expandido → reinfundido → CAR-T reconhece antígeno alvo sem MHC

Gerações de CAR:

• 1ª: CD3ζ apenas → fraca expansão; descontinuada
• 2ª: CD28 + CD3ζ ou 4-1BB + CD3ζ → atualmente aprovadas
• 3ª: CD28 + 4-1BB + CD3ζ → investigação
• 4ª (TRUCK): CAR + transgene (ex: IL-12; IL-15; PD-1 knock-out) → supera imunossupressão tumoral

CAR-T Aprovadas

Tisagenlecleucel (Kymriah®; Novartis; FDA 2017; primeiro CAR-T aprovado):

• Anti-CD19; 4-1BB co-estimulação; autólogo
• ALL-B pediátrica recidivada/refratária: ORR 81%; 12-meses OS 79%
• DLBCL adulto 3ª linha: ORR 52%; 40% CR

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®; Gilead/Kite; FDA 2017):

• Anti-CD19; CD28 co-estimulação; DLBCL
• ZUMA-1 (DLBCL 3ª linha): ORR 72%; 51% CR durável; 2-anos OS 51%

Ciltacabtagene autoleucel (Carvykti®; J&J/Janssen; FDA 2022):

• Anti-BCMA (B-cell Maturation Antigen); mieloma múltiplo 4ª+ linha
• CARTITUDE-1: ORR 98%; 78% CR; mPFS não alcançado em 2 anos

Toxicidades CAR-T:

• CRS (Cytokine Release Syndrome): IL-6 massiva → febre, hipotensão, ARDS → tocilizumabe + corticoides
• ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity): confusão, edema cerebral → dexametasona + suporte
• Aplasia de células B CD19+ → hipogamaglobulinemia → IVIG mensais

Peptídeos de Pesquisa em Oncologia

BPC-157 e Contexto Oncológico

BPC-157 (Body Protective Compound-157) e câncer:

• Importante: BPC-157 é peptídeo de pesquisa, não aprovado
• Estudos em ratos mostram efeitos protetores gastrointestinais (mucosa, anastomose) que INDIREMENTE auxiliam quimioterapia tolerada
• Dados sobre BPC-157 e tumores: limitados e contraditórios — alguns estudos mostram efeito anti-angiogênico (modula VEGF) mas não há conclusão; cuidado na interpretação
• Não indicado como anti-tumoral; contexto de suporte (proteção GI durante quimio) é o mais estudado

Peptídeos de Angiogênese Tumoral

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; 45 kDa; homodímero):

• VEGF-A (principal; 9 isoformas por splicing alternativo) → VEGFR-1 (Flt-1) + VEGFR-2 (KDR/Flk-1)
• VEGFR-2 (o mais relevante): PLCγ → PKC → MAPK + PI3K/AKT → proliferação + sobrevivência endotelial
• Tumores sobreexpressam VEGF-A (hipóxia → HIF-1α → VEGF) → angiogênese → nutrição tumoral
• Bloqueio terapêutico: bevacizumabe (anti-VEGF-A); ramucirumabe (anti-VEGFR-2); sorafenibe/sunitinibe (TKIs VEGFR multikinase)

Referências Científicas

1. Ribas A & Wolchok JD (checkpoint imunológico; PD-1 PD-L1 CTLA-4 LAG-3 TIM-3; pembrolizumabe nivolumabe ipilimumabe; irAE; imunoedição; mecanismo; revisão). *Science* 2018;359(6382):1350–1355.
2. Verma S et al. EMILIA (T-DM1 ado-trastuzumabe emtansina; HER2+ mama metastático; 2ª linha; OS 30,9 meses; DM1 maytansinóide; DAR 3,5; FDA 2013; N=978). *N Engl J Med* 2012;367(19):1783–1791.
3. Cortés J et al. DESTINY-Breast03 (T-DXd trastuzumabe deruxtecano; HER2+ 2ª linha; PFS 28,8 vs 6,8 meses T-DM1; DXd topoisomerase; bystander; HER2-low; N=524). *N Engl J Med* 2022;386(12):1143–1154.
4. Maude SL et al. (tisagenlecleucel CAR-T; anti-CD19 4-1BB; ALL-B pediátrica; ORR 81%; CRS ICANS; FDA 2017; primeiro CAR-T; ELIANA trial). *N Engl J Med* 2018;378(5):439–448.
5. Barta SK et al. ZUMA-1 (axicabtagene ciloleucel; anti-CD19 CD28; DLBCL 3ª linha; ORR 72%; CR 51%; CRS; 2 anos OS 51%; FDA 2017). *J Clin Oncol* 2019;37(7):589–601.
6. Barrios-Rodiles M et al. (VEGF angiogênese tumoral; VEGFR-2 KDR; HIF-1α hipóxia; bevacizumabe; sorafenibe sunitinibe; bloqueio terapêutico; revisão). *Nat Rev Cancer* 2004;4(6):425–436.