Peptídeos na Biologia do Câncer: Oncogênese, Supressores Tumorais (p53, Rb), Oncogenes (MYC, RAS) e Hallmarks do Câncer

# Peptídeos na Biologia do Câncer: Oncogênese Molecular e Hallmarks

Compreender a biologia do câncer é compreender a subversão sistemática dos mecanismos de controle celular normal. A identificação de cada alteração molecular específica criou oportunidades terapêuticas sem precedentes — da era da quimioterapia citotóxica indiscriminada para a era das terapias de precisão molecularmente orientadas. Os peptídeos participam como supressores tumorais (p53, o "guardião do genoma"), fatores de crescimento oncogênicos (EGF, HGF, PDGF, IGF), componentes da cascata de sinalização intracelular (RAS GTPase, subunidades de PI3K) e peptídeos imunogênicos no microambiente tumoral.

As 14 Hallmarks do Câncer (Hanahan 2022)

Douglas Hanahan (com Robert Weinberg) originalmente descreveu 6 hallmarks em 2000 e expandiu para 10 em 2011. Em 2022 (Cancer Cell), Hanahan revisou para 14 hallmarks, adicionando características emergentes:

Hallmarks habilitadoras (clássicas):

1. Sinalização proliferativa sustentada: Autocrina/paracrina (EGF, PDGF, FGF) ou mutações gain-of-function (EGFR, KRAS, HER2)
2. Evasão de supressores de crescimento: Inativação de Rb, p16INK4a, p21Cip1, TGF-β via mutação/hipermetilação
3. Evasão da destruição imune: PD-L1, MHC-I downregulation, immunosuppressive cytokines (TGF-β, IL-10, PGE2)
4. Imortalidade replicativa: Telomerase (hTERT) ativação ou mecanismo ALT (alternative lengthening of telomeres)
5. Angiogênese induzida: VEGF-A/C, FGF-2, angiopoietina → neovascularização
6. Invasão e metástase: EMT (transição epitelial-mesenquimal), MMP1/2/9, cadherina E → N switch

Características habilitadoras (capacitadoras):

1. Instabilidade genômica e mutação: MMR deficiência (MSI-H, dMMR), NER/BER deficiência, BRCA1/2 haploinsuficiência → acúmulo de mutações
2. Inflamação tumoral promotora: TAM (tumor-associated macrophages) M2, MDSC, NETosis, IL-1β/IL-6/TNF → oncopromoção

Características emergentes (Hanahan 2022):

1. Reprogramação metabólica: Warburg effect (glicólise aeróbica mesmo com O2), glutaminólise, lipidogênese de novo via FASN, IDH1/2 mutação → 2-HG
2. Resistência à morte celular: BCL-2/BCL-XL/MCL-1 (anti-apoptóticos), p53 LOF, caspase inativação
3. Plasticidade fenotípica: Células-tronco tumorais (CSC), EMT, transição entre estados celulares
4. Evasão de senescência: Inativação de p16/p19Arf → sem resposta ao "OIS" (oncogene-induced senescence)
5. Microambiente não-celular: Matriz extracelular (CAFs — cancer-associated fibroblasts, fibronectina, colágeno I/IV, HA), pressão intersticial, hipóxia
6. Microbiota polimórfica: Microbioma tumoral influencia resposta imune antitumoral e metabolismo de quimioterápicos

Ciclo Celular: CDK-Ciclinas e Pontos de Checagem

Fases e Regulação

• G1 (Gap 1): Crescimento, biossíntese; CDK4/6-ciclina D → fosforila Rb → libera E2F → genes de síntese de DNA
• S (Síntese): Replicação do DNA; CDK2-ciclina E → início; CDK2-ciclina A → progressão
• G2 (Gap 2): Revisão pós-replicação; CDK1-ciclina A → preparação para mitose
• M (Mitose): CDK1-ciclina B (MPF — Maturation Promoting Factor) → condensação de cromatina, fuso mitótico

Pontos de checagem (checkpoints):

• G1/S checkpoint: p53 → p21Cip1 → inibe CDK2/ciclina E → arresto em G1 para reparo de DNA
• Intra-S checkpoint: ATR/CHK1 → inibe CDC25A → menos CDK2-ciclina E ativo → lentificação da replicação quando forquilha parada
• G2/M checkpoint: ATM/ATR → CHK1/CHK2 → CDC25C inibição → CDK1-ciclina B não ativo → arresto G2

Rb: Guardião do Ponto de Checagem G1/S

O Rb (retinoblastoma protein, pRb) — supressor tumoral prototípico (RB1, 13q14). pRb hipofosforilada (ativa) se liga ao fator de transcrição E2F → E2F inativo → sem expressão de genes S-phase (PCNA, Mcm2, E2F diretos). CDK4/6-ciclina D → fosforila pRb progressivamente → liberação de E2F → genes S-phase expressos. Mutação de RB1 (biallelic loss) → E2F constitutivamente ativo → entrada obrigatória em S → proliferação descontrolada.

Tumores com perda de RB1: Retinoblastoma (criança, origin), osteossarcoma, câncer de pulmão SCLC (~90% LOH RB1), câncer de bexiga. Implicação terapêutica: CDK4/6 inibidores (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe) funcionam inibindo pRb fosforilação (mantendo pRb ativa inibindo E2F) — mas perda de pRb (RB1-/−) resulta em resistência primária a CDK4/6i.

p53 (TP53): O "Guardião do Genoma"

TP53 (17p13.1) codifica um fator de transcrição tetrâmero — o supressor tumoral mais frequentemente mutado em cânceres humanos (~50% de todos os cânceres sólidos têm mutação TP53; 75% em carcinoma de pulmão de células escamosas). p53 funciona como um "sensor de stress celular":

Ativadores de p53:

• Dano ao DNA → ATM/ATR → CHK1/CHK2 → fosforilação de Ser15/Ser20 de p53 → dissociação de MDM2 → estabilização de p53
• Hipóxia → ARF → inibe MDM2 → p53 estável
• Oncogenes ativos (RAS, MYC) → ARF (p14ARF) → MDM2 sequestrado → p53 ativo → OIS
• Ribosomal stress → RPL5/RPL11 → MDM2 inibição

MDM2 (Murine Double Minute-2): E3 ubiquitina ligase que ubiquitina p53 → degradação proteassomal. MDM2 é transcrito por p53 (feedback negativo). Em tumores com MDM2 amplificação (glioblastoma, sarcoma) → p53 wild-type mas inativado funcionalmente.

p53 downstream targets (após ativação):

• CDKN1A (p21Cip1): Inibidor de CDK2 → arresto G1/S
• GADD45: Reparo de DNA
• BAX, PUMA, NOXA: Proteínas pró-apoptóticas BH3-only → ativam BAK/BAX → citrocromo c → apoptose
• DR5 (TRAIL receptor 2): Morte celular extrínseca
• SFN (stratifin/14-3-3σ): Arresto G2/M
• TIGAR: Antioxidante, pentose fosfato

Mutações de TP53 gain-of-function (GOF): ~30% das mutações TP53 não são simples perda de função, mas GOF — a proteína mutante ativa genes oncogênicos (MDM2, PCNA, EGR1, NF-κB) → agamaglobulinemia de potencial oncogênico, invasão aumentada. Ex.: R175H, R248Q/W, R249S, R273C/H, R282W.

Terapias com alvo em p53/MDM2:

• MDM2 inibidores (Nutlins): AMG-232 (navtemadlin), BI-907828 — antagonistas pequenas moléculas que bloqueiam interface MDM2-p53 → p53 acumula → apoptose; eficazes em tumores com p53 WT + MDM2 amplificação. Fase III em liposarcoma (MDM2 amplificado): navtemadlin eficaz
• APR-246 (PRIMA-1MET): Restaura conformação de p53 mutante (parcialmente) → reativação; ensaio em síndrome mielodisplásica com TP53-mut + azacitidina → ORR 73% (fase II). Agora Eprenetapopt (APR-246), FDA Breakthrough, ensaio fase III.

Oncogenes: MYC, RAS, HER2

MYC: "O Mestre Regulador de Transcrição"

MYC (c-MYC, MYCN, MYCL) → fatores de transcrição bHLH-LZ que dimerizam com MAX → ligam E-boxes (5'-CACGTG-3') em promotores de ~10-15% do genoma → ativação transcricional massiva de genes de proliferação, metabolismo, ribossômica biossíntese.

Amplificação de MYC: Neuroblastoma (MYCN → mau prognóstico); carcinoma de célula pequena pulmão; câncer de mama triplo-negativo (MYC); linfoma de Burkitt (t(8;14) → IgH-MYC translocação → MYC superexpresso).

Inibição de MYC: Historicamente considerado "undruggable" (sem bolsa de ligação para small molecule). Abordagens:

• BET inibidores (JQ1, OTX015): Inibem BRD4 (bromodomain) → BRD4 necessário para transcription elongation de MYC → menos MYC mRNA. BET-i em ensaios fase I/II em vários tumores.
• Aurora A inibidores (alisertib): Aurora A estabiliza MYCN → alisertib → MYCN degradação; neuroblastoma MYCN-amplificado sensível
• ODM-207 (BETi) + CDK9i combinações → converging em MYC repression

KRAS: O Mais Mutado em Cânceres Humanos

Ver artigo C655 sobre NSCLC/KRAS G12C. KRAS é a oncoproteína mais mutada no câncer humano (PDAC ~90%, CRC ~45%, NSCLC ~30%, endométrio ~20%) — diferentes mutações em diferentes codons e tecidos:

• G12D: PDAC, CRC (mais difícil que G12C — sem cisteína reativa)
• G12V: PDAC, CRC, pulmão
• G12C: NSCLC predominantemente (sotorasibe/adagrasibe aprovados)
• Q61H/K/L/R: Melanoma, tireoide (NRAs mutações)

KRAS G12D — MRTX1133: Inibidor não-covalente seletivo G12D (Mirati, 2022 pre-clinical → fase I 2023). Diferente de G12C (sem cisteína reativa) → necessário inibidor não-covalente. Dados pré-clínicos em PDAC xenografts: regressão tumoral significativa.

HER2: Amplificação e Mutação

HER2 (ERBB2): Receptor tirosina quinase da família EGF; sem ligante definido (dimeriza com outros ErbBs → sinalização potente PI3K/AKT e RAS/MAPK). Amplificação (IHC 3+/FISH positivo): câncer de mama (15-20%), câncer gástrico (15-20%). Mutação em exon 20: câncer de pulmão (2-4%) — tucatinibe, neratinibe.

Epigenética do Câncer: IDH, EZH2, DNMT

Mutação IDH1/IDH2 (isocitrato desidrogenase): Mutações R132H (IDH1) / R172K, R140Q (IDH2) → enzima neomórfica produz 2-HG (D-2-hidroxiglutarato) em vez de α-KG → 2-HG inibe αKG-dependentes dioxigenases (TET2 → hipometilação de DNA; KDM histona demetilases → hipermetilação de histonas) → estado de hipermetilação do DNA e histonas → bloqueio de diferenciação → "glioma CpG island methylator phenotype" (G-CIMP). Alvos: ivosidenibe (IDH1), enasidenibe (IDH2), olutasidenibe (IDH1) — aprovados FDA para AML.

EZH2 (enhancer of zeste homolog 2): Methyltransferase do complexo PRC2 → H3K27me3 → silenciamento de genes supressores tumorais (CDH1, CDKN2A/p16, SFRP genes). Mutação GOF em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e linfoma folicular (Y641N/F/S/H/C). Tazemetostat (Tazverik®): Inibidor de EZH2 → FDA 2020 para LF com EZH2-mutação + epithelioid sarcoma.

Referências Científicas

1. Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. *Cancer Cell*. 2022;41(1):15-44. PMID: 35022204
2. Sherr CJ, McCormick F. The RB and p53 pathways in cancer. *Cancer Cell*. 2002;2(2):103-112. PMID: 12204532
3. Freed-Pastor WA, Prives C. Mutant p53: one name, many proteins. *Genes Dev*. 2012;26(12):1268-1286. PMID: 22713868
4. Dang CV. MYC on the path to cancer. *Cell*. 2012;149(1):22-35. PMID: 22464321
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