Peptídeos e Doenças Autoimunes: Lupus, Artrite Reumatoide, Esclerose Múltipla — Mecanismos e Terapias Biológicas

Autoimunidade — Quando Peptídeos Self São Inimigos

O sistema imune normalmente aprende a tolerar peptídeos próprios (self) através de:

1. Tolerância central: timócitos autorreativos são deletados no timo (seleção negativa) → mecanismo de Aire (AutoImmune REgulator)
2. Tolerância periférica: células T autorreativas que escapam do timo são controladas por Tregs (FOXP3+), anergia, deleção periférica

Quebra de tolerância → autoimunidade:

• Fatores genéticos: HLA-DR, HLA-B27, PTPN22, CTLA4 (genes de suscetibilidade)
• Fatores ambientais: infecções (mimetismo molecular), luz UV (lupus), tabagismo (AR), vitamina D baixa
• Mimetismo molecular: peptídeo microbiano homólogo a peptídeo self → ativa T ou B autorreativos que também reagem a self

MHC e Apresentação de Peptídeos

MHC classe II (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ):

• Apresenta peptídeos de 13-25 aa de proteínas endossômicas (extracelulares fagocitadas)
• APCs (macrófagos, células dendríticas, células B) → peptídeo MHC-II → CD4+ T helper
• HLA-DR4/DR1 associados com AR (compartilhado suscetibilidade epítopo de SE); HLA-DR2/DR15 em EM

MHC classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C):

• Apresenta peptídeos de 8-10 aa de proteínas citossólicas → CD8+ CTL
• HLA-B27 fortemente associado a espondilite anquilosante (90% dos pacientes vs 8% pop)

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Lupus Eritematoso Sistêmico (LES)

Patofisiologia

LES: doença autoimune sistêmica; anticorpos anti-DNA, anti-histona, anti-Sm, anti-Ro/La, anti-fosfolipídio.

Mecanismo central:

• NETosis (Neutrophil Extracellular Traps): neutrófilos ativados expulsam DNA+histona → forma armadilhas extracelulares → DNA próprio exposto
• pDC (plasmacytoid dendritic cells) reconhecem DNA via TLR7/TLR9 → IFN-α em excesso (assinatura de interferon)
• Células B autorreativas → anticorpos anti-dsDNA → imunocomplexos no rim, pele, articulações, SNC → complement activation → inflamação

Autoanticorpos chave:

• Anti-dsDNA (double-stranded DNA): específico para LES (95% de especificidade); correlaciona com atividade de doença; marca nefrite lúpica
• Anti-Sm (Smith antigen; snRNPs): altamente específico para LES (95%) mas pouco sensível (25%)
• Anti-C1q: correlaciona com nefrite lúpica ativa
• Anticorpos anti-fosfolipídio (anti-cardiolipina, anti-β2GPI): síndrome antifosfolipídio associada (trombose, perdas gestacionais)

Terapias Peptídicas e Biológicas em LES

Belimumab (Benlysta®; GSK; FDA 2011 para LES; 2020 para nefrite lúpica):

• Anticorpo IgG1 anti-BAFF (B cell Activating Factor; também chamado BLyS)
• BAFF (peptídeo 285 aa; família TNF): fator de sobrevivência de células B → sem BAFF → células B autorreativas morrem
• Mecanismo: belimumab bloqueia BAFF livre → menos células B autorreativas → menos anticorpos
• Eficácia: BLISS-52 e BLISS-76 trials → redução de SRI-4 (Lupus Responder Index) em ~51% vs 43% placebo

Anifrolumab (Saphnelo®; AstraZeneca; FDA 2021):

• Anticorpo anti-receptor de IFN tipo I (bloqueio de toda a assinatura de interferon)
• Aprovado para LES moderado a grave; TULIP-2 trial: BICLA resposta 48% vs 31% placebo

Voclosporin (Lupkynis®; FDA 2021 para nefrite lúpica):

• Análogo de ciclosporina (peptídeo cíclico calcineurina); sem efeito PK-dose dependente de ciclosporina
• Calcineurina → NFATc → IL-2 → proliferação de células T autorreativas; bloqueio → menos T helper autorreativo
• Em combinação com micofenolato mofetil para nefrite lúpica

Abatacept (Orencia®; BMS):

• Proteína de fusão CTLA4-Ig: bloqueia costimulação CD28-CD80/86 → T autorreativos não são ativados
• Aprovado principalmente para AR; estudos em LES (nefrite); fase 3 em andamento

Artrite Reumatoide (AR)

Patofisiologia

AR: sinovite destrutiva bilateral; principalmente pequenas articulações; fator reumatoide (RF) + anti-CCP.

Cascata patogênica:

1. Sinoviócitos tipo A (macrófagos) e tipo B (fibroblastos) na membrana sinovial → ativação por citocinas
2. TNF-α, IL-1β, IL-6 produzidos por sinoviócito macrófago → inflamação e erosão óssea
3. Células T CD4+ (especialmente Th17 via IL-17) → amplificam resposta
4. Células B produzem RF + anti-CCP → imunocomplexos → activação do complemento no espaço sinovial
5. Pannus: tecido sinovial hiper-proliferado (invasivo) → destruição de cartilagem + osso por MMPs + RANKL

Anti-CCP (anti-peptídeos citrulinados cíclicos):

• Citrulação: PAD4 (peptidyl arginine deiminase 4) converte arginina → citrulina em proteínas (vimentina, fibrinogênio, colágeno II)
• Anti-CCP: especificidade >95% para AR; preditores de erosão óssea
• HLA-DR4 (SE): sítio de ligação de MHC-II encaixa preferencialmente peptídeos citrulinados → apresentação a células T CD4+ autorreativas

Biologics em AR (TNF primeiro)

Anti-TNF (primeira linha de biologics aprovados em AR):

• Adalimumab (Humira®; Abbott/AbbVie; FDA 2002): IgG1 anti-TNF totalmente humano; SC a cada 2 sem; maior uso em indicações de autoimune
• Etanercepte (Enbrel®): receptor de fusão TNFR2-Fc; pegylated; SC 1× sem
• Infliximabe (Remicade®): quimérico; IV; primeira anti-TNF aprovada (1998 para AR em combinação com MTX)
• Certolizumab pegol (Cimzia®): Fab' peguilado anti-TNF (sem Fc); SC
• Golimumab (Simponi®): IgG1 anti-TNF SC mensal

Eficácia: 50-70% de resposta ACR20; 20-30% de remissão sustentada.

Além dos Anti-TNF

IL-6 bloqueio (falha de anti-TNF):

• Tocilizumabe (Actemra®; Roche; FDA 2010): anti-receptor IL-6 (anti-IL-6R); IV ou SC
• Sarilumab (Kevzara®): IgG1 anti-IL-6R
• Vantagem sobre anti-TNF: neutráis infecções oportunistas menores; mais efetivo em PCR/marcadores inflamatórios

JAK inibidores (oral; pequena molécula; novo):

• Tofacitinibe (Xeljanz®): inibidor JAK1/3 → menos IL-6, IL-2, IFN → menos T helper, menos Th17
• Baricitinibe (Olumiant®): inibidor JAK1/2; FDA aprovado
• Upadacitinibe (Rinvoq®): inibidor seletivo JAK1

IL-17/IL-23 bloqueio (principalmente psoriase + espondilite; também AR):

• Secuquinumabe (anti-IL-17A): aprovado para AR refratária + espondilite
• Ixequizumabe (anti-IL-17A)
• Guselkumab (anti-IL-23p19)

Esclerose Múltipla (EM)

O Antígeno Alvo: MBP e Proteínas da Mielina

EM: desmielinização do SNC; linfócitos T CD4+ autorreativos contra antígenos de mielina.

Antígenos da mielina mais estudados:

• MBP (Myelin Basic Protein; ~18,5 kDa): proteína estrutural da bainha de mielina; 30% da proteína total de mielina; epítopos imunodominantes: MBP-85-99 (CD4+ Th1), MBP-111-129
• PLP (Proteolipid Protein): 50% da proteína de mielina; menos acessível por ser transmembrana
• MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein): 0,05% mas na superfície externa → muito antigênico; anti-MOG IgG define MOGAD (espectro diferente de EM clássica)

Cascata patogênica:

1. Células T MBP-autorreativas ativadas na periferia (gatilho: infecção? barreira hematoencefálica comprometida?)
2. Atravessam BHE (via VLA-4/VCAM-1)
3. Reconhecem MBP em micróglias/células B → ativação → Th1 (IFN-γ) + Th17 (IL-17)
4. Desmielinização → conducção nervosa prejudicada → déficits neurológicos
5. Crônico → neurodegeneração secundária progressiva (PPEM, SPEM)

Terapias Modificadoras de Doença (DMDs) em EM

Natalizumab (Tysabri®; Biogen; FDA 2004):

• Anti-VLA-4 (integrina α4β1): impede linfócitos de atravessar BHE
• Eficácia: redução de recaídas ~68% vs placebo; redução de lesões MRI ~83%
• Risco: PML (LMProg Multifocal; vírus JC reativação) em pacientes JC+ → risco 1:1000 a 1:100 dependendo de índice JC

Ocrelizumab (Ocrevus®; Roche; FDA 2017):

• Anti-CD20 (humanizado); depleção de células B
• Único DMD aprovado para PPEM (primária progressiva) + EMRR
• Eficácia em EMRR: redução de recaídas ~46-47% vs interferon-β

Interferons β (Avonex, Rebif, Betaseron):

• Interferons do tipo I: reduzem ativação de T, aumentam IL-10, reduzem MMP-9 (menos passagem de linfócitos pela BHE)
• Eficácia moderada: redução de recaídas ~30%

Glatiramer acetate (Copaxone®):

• Mistura de peptídeos sintéticos (polímero aleatório de Glu, Lys, Ala, Tyr); mimetiza MBP
• Mecanismo: competição com MBP por HLA-DR → desvio Th1→Th2 (resposta menos inflamatória)
• Eficácia: redução de recaídas ~29%

Peptídeos tolerogênicos (investigação):

• APL (Altered Peptide Ligands) de MBP-85-99: modificados para induzir tolerância em vez de ativação
• Fase 1 com peptídeos de mielina encapsulados em nanopartículas → redirecionar resposta para tolerância

Miastenia Gravis — Anticorpos Anti-Receptor de Acetilcolina

MG: fraqueza muscular por bloqueio de nAChR (receptor nicotínico) na placa motora:

• Anti-AChR (85% dos casos): bloqueia receptor + ativa complemento → destruição da placa motora
• Anti-MuSK (5-8%): anticorpo contra proteína cinase do músculo → cluster de AChR comprometido
• Tratamento: anticolinesterásicos (piridostigmina) + imunossupressão + timectomia + eculizumab (anti-C5)

Eculizumab (Soliris®; Alexion; FDA 2017 para MG):

• Anti-C5 do complemento: bloqueia clivagem de C5 → menos C5a (pró-inflamatório) + menos MAC (C5b-9) → menos destruição da placa motora
• Anti-MG severa refratária: REGAIN trial → melhora de ADL (Activities of Daily Living) score

Referências Científicas

1. Lisnevskaia L et al. (lupus LES patofisiologia; NETosis DNA histona; pDC IFN-α assinatura; anti-dsDNA anti-Sm; belimumab BAFF; anifrolumab anti-IFN; revisão abrangente). *Nat Rev Dis Primers* 2014;1:14001.
2. McInnes IB & Schett G (artrite reumatoide; cascata citocinas TNF IL-6 IL-17; pannus sinoviócito fibroblasto; anti-CCP citrulinação PAD4; anti-TNF adalimumab tocilizumabe JAK inibidores; revisão). *N Engl J Med* 2011;365(23):2205–2219.
3. Compston A & Coles A (esclerose múltipla; MBP PLP MOG autoepítopos; VLA-4 natalizumab; ocrelizumab CD20; glatiramer acetate APL tolerogênico; DMDs revisão). *Lancet* 2008;372(9648):1502–1517.
4. Riedhammer C & Weissert R (apresentação MHC-II; peptídeos autoimunes; tolerância central Aire; mimetismo molecular; tolerogênicos APL; nanopartículas peptídeo; imunossupressão peptídeos). *Front Immunol* 2015;6:338.
5. Howard JF Jr et al. REGAIN (eculizumab anti-C5 miastenia grave refratária; placebo-controlado; anti-AChR; placa motora complemento; ADL MG-ADL melhora; FDA 2017). *Lancet Neurol* 2017;16(12):976–986.
6. Dörner T et al. (células B autoreativas; RF anti-CCP; BAFF belimumab; imunocomplexos; biologics B-cell AR lupus; review). *Nat Rev Rheumatol* 2019;15(1):9–21.

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