Peptídeos e Doenças Autoimunes: Artrite Reumatoide, Lúpus, TNF-α, Tocilizumabe e Biológicos

Fisiopatologia das Doenças Autoimunes

As doenças autoimunes resultam da perda de tolerância imunológica a antígenos próprios — linfócitos T e B autorreativos escapam dos mecanismos de tolerância central (timo) e periférica (Tregs, anergia, deleção periférica).

Mecanismos comuns:

• MHC/HLA: polimorfismos HLA associados a doenças específicas (HLA-DR4 em AR; HLA-B27 em espondilite; HLA-DR3/DR2 em lúpus)
• Perda de Tregs (regulatory T cells; FOXP3+): menos supressão de células autorreativas
• Moléculas de checkpoint: CTLA4, PD-1 ↓ → mais ativação de células autorreativas
• NETosis: neutrófilos liberando NETs (DNA + histonas + peptídeos antimicrobianos) → auto-antígenos nucleares → anti-dsDNA (lúpus)
• Mimetismo molecular: proteínas bacterianas similares a proteínas próprias → cross-reatividade

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Artrite Reumatoide — O Protótipo

Fisiopatologia

Artrite Reumatoide (AR; 1% prevalência; F:M = 3:1; HLA-DR4/DR1):

• ACPA (Anti-Citrullinated Protein Antibodies; >95% especificidade): contra vimentina, fibrinogênio, colágeno II, α-enolase citrulinados → complexos imunes → complemento + FcγR em macrófagos sinoviais → inflamação
• FR (Fator Reumatoide; anti-IgG IgM): inespecífico (positivo em hepatite C, Sjögren, endocardite...)

Microambiente sinovial inflamado:

• Sinoviócitos M tipo A (macrófago-like): TNF-α, IL-1β, IL-6, MMP → destruição de cartilagem
• Sinoviócitos M tipo B (fibroblasto-like; FLS; RASF): invasivos como tumor → secretam MMP, RANKL → destruição de osso subcondral + erosão
• Pannus: tecido sinovial hipertrofiado + angiogênese (VEGF) + macrófagos → invasão de cartilagem e osso

Citocinas centrais na AR:

• TNF-α (principal; macrófagos sinoviais): ativa NF-κB → IL-6, IL-1β, MMP, RANKL → inflamação + destruição
• IL-6 (principal; células B sinoviais + FLS): gp130/JAK → STAT3 → fase aguda, anemia, trombocitose, osteoporose
• IL-17A (células Th17; RANKL ↑ + IL-6 ↑): papel crescente em AR soronegativa e AR refratária

Tratamento Convencional da AR

MTX (Metotrexato; âncora do tratamento; 10-25 mg/semana SC ou IM):

• Inibe DHFR (dihidrofolato reductase) → menos tetrahidrofolato → menos síntese de purinas → células proliferativas afetadas (linfócitos)
• Efeito anti-inflamatório adicional: adenosina → receptor A2A/A3 → anti-inflamatório
• Hepatotóxico a longo prazo; suplementação com ácido fólico 5-10 mg/dia reduz toxicidade

Leflunomida (Arava®; inibidor de DHODH — dihidro-orotato desidrogenase → menos pirimidinas → linfócitos bloqueados):

• Alternativa ao MTX; T½ muito longa (teriflunomida; T½ > 2 semanas por recirculação êntero-hepática)

Biológicos em AR — Anti-TNF

Anti-TNF (adalimumabe, infliximabe, etanercept, certolizumabe, golimumabe):

Adalimumabe (Humira®; AbbVie; anti-TNF-α IgG1 monoclonal; FDA 2002; best-seller global por >10 anos):

• Liga TNF-α solúvel e transmembrana → bloqueia TNF de ativar TNFR1/TNFR2 → menos NF-κB → menos citocinas
• ARMADA trial (AR + MTX): ACR20 em 67% vs 14% placebo (6 meses)
• SC 40 mg a cada 2 semanas

Infliximabe (Remicade®; J&J; quimérico humano-murino; FDA 1998; anti-TNF IgG1; IV):

• First anti-TNF aprovado; IV infusão (3-10 mg/kg; q8 semanas)
• Maior risco de reações de infusão + imunogenicidade que humanizados

Etanercept (Enbrel®; Pfizer; TNFR2-Fc; "proteína de fusão" não anticorpo):

• 2 domínios extracelulares de TNFR2 + Fc IgG1 → decoy receptor → seqüestra TNF-α e TNF-β (linfotoxina)
• Melhor segurança (menos tuberculose latente reativação vs anticorpos anti-TNF)

Biossimilares: adalimumabe tem >20 biossimilares (US: 2023 sem mais exclusividade da AbbVie); preço ↓70-90%

Anti-IL-6R — Tocilizumabe e Sarilumabe

Tocilizumabe (Actemra®; Roche; anti-IL-6Rα IgG1; FDA 2010):

• Liga IL-6Rα (IL-6R solúvel e membrana) → IL-6 não sinaliza → menos JAK1/2/TYK2 → menos STAT3 → menos fase aguda + menos erosão óssea
• OPTION trial (AR; MTX background; tocilizumabe 8 mg/kg IV q4w): ACR20 em 59% vs 26%; DAS28 remissão em 27% vs 2%
• Também aprovado: AIJ poliarticular/sistêmica, GCA (arterite de células gigantes), COVID-19

Sarilumabe (Kevzara®; Sanofi; anti-IL-6Rα IgG1; FDA 2017):

• Similar ao tocilizumabe; SC (150-200 mg biweekly); não-inferior a adalimumabe em monoterapia

JAK Inibidores — Oral, Rápido

JAK inibidores (JAKi; orais; mecanismo "cistoma do receptor": bloqueiam fosforilação de JAK que fica ancorada ao receptor de citocina → STAT não fosforilada → menos gene de inflamação):

| JAKi | Alvo | Dose | Indicação | |---|---|---|---| | Tofacitinibe (Xeljanz®; Pfizer; FDA 2012) | JAK1/JAK3 (preferência) | 5 mg 2×/dia | AR, UC, psoríase | | Baricitinibe (Olumiant®; Lilly; FDA 2018) | JAK1/JAK2 | 2 mg/dia | AR, DA, COVID-19 | | Upadacitinibe (Rinvoq®; AbbVie; FDA 2019) | JAK1 seletivo | 15-45 mg/dia | AR, UC, DA, Crohn | | Filgotinibe (Jyseleca®; Galapagos; EMA 2020) | JAK1 seletivo | 200 mg/dia | AR (EU/UK; não EUA) |

Risco de JAKi: cardiovascular (ORAL Surveillance 2021: tofacitinibe vs adalimumabe → mais MACE e neoplasias em >50 anos com fator CV), trombose venosa (JAK2 necessário para sinalização de trombopoietina → JAK1/2 inibição → menos plaquetas?) → black box warning FDA para todos os JAKi

Lúpus — Anticorpos Anti-Nucleares

Patogênese do LES

LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico; 1/1.000 F; F:M = 9:1; HLA-DR3/DR2):

• NETosis (NET — Neutrophil Extracellular Traps): neutrófilos hiperativados → liberam DNA + histonas + LL-37 + outros peptídeos → DNA nu → ativa receptor TLR9 em células plasmocitoides dendríticas (pDC) → IFN tipo I ↑ (signature do lúpus)
• IFN-α assinatura: 60-70% dos lúpicos têm genes IFN-I altamente expressos → marcador de atividade + potencial alvo
• Anti-dsDNA + anti-Sm: altamente específicos; formam imunocomplexos → depósitos no rim → nefrite lúpica

Anticorpos diagnósticos:

• ANA (anti-nuclear): >95% sensibilidade; inespecífico
• Anti-dsDNA: >98% específico; correlaciona com nefrite
• Anti-Sm: muito específico; frequente em AA descendentes

Tratamento LES

Hidroxicloroquina (Plaquenil®; base de todo esquema LES):

• Acumula em lisossoma → alcaliniza → inibe processamento de auto-antígenos + TLR9 (que detecta DNA na vesícula) → menos IFN-I + menos NETosis → anti-lúpico
• Reduz flares + melhora sobrevida + protege do rim + anti-trombótico

Belimumabe (Benlysta®; GSK; anti-BLyS/BAFF; IgG2 lambda; FDA 2011; primeiro biológico aprovado para LES em 50 anos):

• Anti-BAFF (B-cell Activating Factor; TNF superfamília): fator de sobrevivência de células B autorreativas
• BLISS-52/76 trials: -12-20% flare vs placebo; aprovado IV e SC

Anifrolumabe (Saphnelo®; AZ; anti-IFNAR1; FDA 2021):

• Bloqueia receptor do IFN tipo I (interferon alfa e beta; via IFNAR1) → menos assinatura IFN → menos inflamação
• TULIP-1/2: -36% atividade da doença (BICLA score) vs placebo
• Primeiro anti-IFN aprovado; para LES moderado-grave

Belimumabe + anifrolumabe: combinação em estudos

Espondilite Anquilosante — IL-17 e TNF

Espondilite Anquilosante (EA; HLA-B27; espinha lombar + sacroilíaca; entesite + uveíte anterior):

• IL-17A ++ (células Th17 + ILC3) → inflamação de enteseais + proliferação óssea de coluna

Anti-IL-17A:

• Secuquinumabe (Cosentyx®; Novartis; anti-IL-17A; FDA EA 2015 + Psoríase 2015 + AP 2016)
• MEASURE-1 (EA; N=371): ASAS20 em 61% vs 29% placebo; ASAS40 em 41% vs 11%

Ixekizumabe (Taltz®; Lilly; anti-IL-17A; FDA 2016): similar ao secuquinumabe

BPC-157 e Autoimunidade

BPC-157 em modelos de colite:

• TNBS (ácido trinitrobenzeno sulfônico) e DSS (dextran sulfato de sódio): modelos de colite inflamatória em ratos
• BPC-157 → menos inflamação colônica, menos ulceração, menos citocinas inflamatórias
• Mecanismo hipotético: BPC-157 → eNOS/NO → vasoproteção da mucosa; VEGF local → reparo

Referências Científicas

1. Smolen JS et al. (artrite reumatoide; MTX ACPA; mecanismo sinovial pannus FLS; adalimumabe etanercept tocilizumabe tofacitinibe; diretrizes; revisão). *Nat Rev Dis Primers* 2018;4(1):18001.
2. Keystone E et al. ARMADA (adalimumabe anti-TNF AR; MTX background; ACR20 67% vs 14%; FDA 2002; N=271; 6 meses). *Arthritis Rheum* 2004;50(5):1400–1411.
3. Genovese MC et al. (upadacitinibe JAK1 SELECT; AR; remissão; vs adalimumabe em DAS28; oral; FDA 2019; upadacitinibe 15 mg dia; N=1549). *N Engl J Med* 2018;379(14):1313–1324.
4. Furie R et al. TULIP-2 (anifrolumabe anti-IFNAR1; LES; BICLA -36%; IFN tipo I; BAFF belimumabe; FDA 2021; N=362; assinatura IFN). *N Engl J Med* 2019;383(3):211–221.
5. Baeten D et al. MEASURE-1 (secuquinumabe anti-IL-17A EA; ASAS20 61% vs 29%; HLA-B27 IL-17 entesite; FDA 2015; N=371). *N Engl J Med* 2015;373(26):2534–2548.
6. Sikiric P et al. (BPC-157 colite; TNBS DSS; mucosa colônica; IL-6 TNF citocinas; eNOS NO vasoproteção; VEGF reparo; revisão). *Eur J Pharmacol* 2014;726:32–40.

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