Peptídeos e Oncologia: Checkpoint Imunológico, CAR-T, Anticorpos Anti-Tumor e Conjugados Anticorpo-Droga

A Revolução da Imunoterapia em Oncologia

O sistema imune normalmente elimina células transformadas (vigilância imune):

• Hipótese de vigilância imune (Burnet e Thomas, 1957): células T CD8+ patrulham e matam células com neoepítopos tumorais
• Mas tumores escapam: mecanismos de evasão imune selecionados durante evolução tumoral

Como Tumores Escapam da Imunidade

1. Downregulação de MHC-I: sem apresentação de antígenos → CTLs não reconhecem
2. Expressão de PD-L1: PD-1 em CTLs + PD-L1 no tumor → sinal inibitório → "apagamento" dos CTLs no microambiente tumoral
3. Tregs tumorais: recrutamento de Tregs (FOXP3+) no tumor → suprimem CTLs e NK cells
4. IDO (Indoleamine 2,3-dioxygenase): converte triptofano → kinurenina → ambiente tolerogênico
5. Secreção de TGF-β: suprime células efetoras imunes + promove angiogênese tumoral

Checkpoint imunológico: freios naturais do sistema imune para evitar autoimunidade:

• CTLA-4 (CD152): expresso em células T após ativação → compete com CD28 por B7 → freia ativação T
• PD-1 (CD279): receptor em CTLs → PD-L1/PD-L2 no tumor → desativa CTL no tumor

> Para compostos de pesquisa imunológica, explore o catálogo BioPeptídeos.

Inibidores de Checkpoint — PD-1, PD-L1 e CTLA-4

Anti-CTLA-4: Ipilimumabe

Ipilimumabe (Yervoy®; BMS; FDA 2011):

• IgG1 anti-CTLA-4 humano
• Bloqueia CTLA-4 em células T → mais ativação de células T (CD28 domina) → mais células T efetoras
• Melanoma metastático (primeiro tumor aprovado): sobrevida global de 10,9 meses (vs 6,4 placebo)
• 20-25% de sobrevida a longo prazo (3-5 anos) → conceito de "cura funcional" em melanoma refratário
• Efeitos colaterais: irAEs (immune-related adverse events): colite, hepatite, hipofisitis, tireoidite → manejo com corticosteroides

Anti-PD-1: Pembrolizumabe e Nivolumabe

Pembrolizumabe (Keytruda®; Merck; FDA 2014):

• IgG4 humanizado anti-PD-1
• Maior anticorpo de maior sucesso comercial da história da oncologia (bilhões em vendas)
• Aprovações (>25): melanoma, CPCNP, CPCA, cabeça/pescoço, urotelial, MSI-H (tumor agnóstico), linfoma de Hodgkin, endométrio, cervical e outras

Nivolumabe (Opdivo®; BMS):

• IgG4 anti-PD-1
• Aprovações similares; combinação com ipilimumabe (CheckMate) → sinergia (anti-PD1 + anti-CTLA4)

Anti-PD-L1

• Atezolizumabe (Tecentriq®; Roche): IgG1 anti-PD-L1; pulmão, bexiga, mama triplo-negativa
• Durvalumabe (Imfinzi®; AstraZeneca): anti-PD-L1; CPCNP após quimio-radioterapia
• Avelumabe (Bavencio®): anti-PD-L1 + ADCC; carcinoma de Merkel, urotelial

Respostas Duráveis — O Que Distingue Checkpoint

Respostas duráveis são o diferencial da imunoterapia:

• Quimioterapia: resposta típica dura meses; sem memória
• Checkpoint: resposta pode durar ANOS → "tail of the curve" nos gráficos de sobrevida
• Mecanismo: células T memória de longa vida → relembram antígenos tumorais mesmo após interrupção
• Subgrupo de respondedores (20-30%) → resposta completa sustentada → potencial cura

Terapia CAR-T — Células T com Receptor Quimérico

O Que É CAR-T?

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapy):

1. Coleta de linfócitos T do próprio paciente (leucaferese; 4-6 horas)
2. Transição ex vivo com vetor viral (lentivírus ou retrovírus): inserção de gene CAR
3. CAR = domínio de ligação (scFv de anticorpo contra antígeno tumoral) + domínio transmembrana + domínios coestimuladores (CD3ζ + CD28 ou 4-1BB) + domínio de sinalização
4. Expansão das CAR-T ex vivo → 10⁸-10⁹ células
5. Infusão IV no paciente (após linfodepleção por fludarabina + ciclofosfamida)

CAR-T Aprovados

| Produto | Alvo | Fabricante | Indicação | Aprovação | |---|---|---|---|---| | Tisagenlecleucel (Kymriah) | CD19 | Novartis | LLA B pediátrica; DLBCL | FDA 2017 | | Axicabtagene (Yescarta) | CD19 | Kite/Gilead | DLBCL; FL | FDA 2017 | | Brexucabtagene (Tecartus) | CD19 | Kite/Gilead | MCL; LLA adulto | FDA 2020 | | Lisocabtagene (Breyanzi) | CD19 | BMS/Juno | DLBCL; FL | FDA 2021 | | Idecabtagene (Abecma) | BCMA | BMS/2seventy | Mieloma múltiplo | FDA 2021 | | Ciltacabtagene (Carvykti) | BCMA | J&J/Legend | Mieloma múltiplo | FDA 2022 |

LLA (Leucemia Linfoblástica Aguda) B refratária em crianças:

• ELIANA trial (Kymriah): 81% de remissão completa em LLA refratária/recidivada (sem outras opções)
• "Casos de milagre": crianças terminais que atingiram remissão completa de longa duração

Toxicidades CAR-T

1. CRS (Cytokine Release Syndrome): "tempestade de citocinas" → febre, hipotensão, hipóxia → manejo com tocilizumabe (anti-IL-6R)
2. ICANs (Immune Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome): edema cerebral, encefalopatia, confusão, convulsões
3. B cell aplasia (permanente após anti-CD19): imunoglobulinas mensais vitalícias
4. Citopenias: anemia, neutropenia pós-linfodepleção

Anticorpos Conjugados (ADCs) — Medicamento de Precisão

O Conceito de ADC

ADC (Antibody-Drug Conjugate):

• Anticorpo (guia) + linker (conecta anticorpo à droga) + payload (droga citotóxica) → "míssil guiado"
• O anticorpo se liga ao antígeno tumoral → ADC internalizado → linker clivado no lisossoma → payload liberado DENTRO da célula tumoral

ADCs Aprovados Principais

Trastuzumabe deruxtecan (Enhertu®; Daiichi Sankyo/AstraZeneca; FDA 2019):

• Anti-HER2 (trastuzumabe) + linker clivável + DXd (inibidor de topoisomerase I; análogo de exatecana)
• 8 moléculas de droga/anticorpo (DARatio = 8; alto vs 3,5 do T-DM1)
• Efeito bystander: DXd permeável à membrana → mata células HER2-negativas vizinhas
• HER2+ mama metastático: DESTINY-Breast03: melhor que T-DM1 (HR de PFS = 0,28)
• HER2-low (IHC 1+/2+): primeiro agente eficaz em HER2-low mama (DESTINY-Breast04)

Sacituzumabe govitecan (Trodelvy®; Gilead; FDA 2020):

• Anti-TROP-2 (Tumoral-tROphoblast antigen-2) + SN-38 (metabólito ativo de irinotecano; inibidor Top1)
• Mama triplo-negativa (TNBC): ASCENT trial: SG 12,1 vs 6,7 meses vs quimioterapia; PFS 5,6 vs 1,7 meses
• Também aprovado para urotelial metastático

Brentuximabe vedotina (Adcetris®; Seagen; FDA 2011):

• Anti-CD30 + MMAE (monomethyl auristatin E; inibidor de tubulina)
• Linfoma de Hodgkin clássico; ALCL (anaplásic large cell lymphoma)

VEGF e Anti-Angiogênicos

O Papel de VEGF no Câncer

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; família de glicoproteínas):

• VEGF-A é o principal angiogênico: liga-se a VEGFR-2 → angiogênese tumoral
• Tumores sólidos secretam VEGF para recrutar vasos → nutrição + expansão tumoral + vias de metástase

Bevacizumabe (Avastin®; Roche; FDA 2004 — primeiro anti-angiogênico aprovado):

• IgG1 humanizado anti-VEGF-A
• Bloqueia VEGF livre → nenhum VEGFR ativado → tumores têm vasculatura "normalizada" → menos permeabilidade + menos crescimento
• Aprovações: CRC metastático, CPCNP, glioblastoma, carcinoma de colo uterino, carcinoma renal, ovário

Ramucirumabe (Cyramza®; Lilly): anti-VEGFR-2; gastroesofágico, CRC, CPCNP.

Blinatumomabe — BiTE (Bispecific T-cell Engager)

Blinatumomabe (Blincyto®; Amgen; FDA 2014):

• Anticorpo bi-específico: conecta CD3 (células T) + CD19 (células B tumorais)
• Não um anticorpo convencional; dois scFvs fusionados: anti-CD19-scFv + anti-CD3-scFv + linker
• Traz célula T CD3+ para contato direto com célula B CD19+ tumoral → célula T mata célula B tumoral
• LLA B refratária/recidivada adulta: CR em ~43%; em MRD-positiva CR >60%
• Infusão contínua IV 4 semanas (desafio logístico: T½ ~2h)

Tecnologia BiTE expandindo para:

• AMG 757 (DLL3/CD3): SCLC (small cell lung cancer)
• Teclistamabe (CD38/CD3): mieloma múltiplo (FDA 2022)
• Odronextamab (CD20/CD3): linfoma B

Referências Científicas

1. Hodi FS et al. MDX010-20 (ipilimumabe melanoma metastático; sobrevida 10,9 vs 6,4 meses; irAEs; anti-CTLA4; primeiro imunoterapia checkpoint aprovado melanoma). *N Engl J Med* 2010;363(8):711–723.
2. Maude SL et al. ELIANA (tisagenlecleucel Kymriah LLA pediátrica refratária; CR 81%; CAR-T CD19; ELIANA trial multicêntrico; N=75; FDA 2017; respostas duráveis 12 meses). *N Engl J Med* 2018;378(5):439–448.
3. Cortés J et al. DESTINY-Breast04 (trastuzumabe deruxtecan HER2-low; mama IHC 1+/2+; PFS 9,9 vs 5,1 meses; OS 23,4 vs 16,8 meses; primeiro eficaz HER2-low; N=557). *N Engl J Med* 2022;387(1):9–20.
4. Barrios CH et al. ASCENT (sacituzumabe govitecan TNBC; SG 12,1 vs 6,7 meses; PFS 5,6 vs 1,7 meses; TROP-2 ADC; vs quimio; N=529). *N Engl J Med* 2021;384(16):1529–1541.
5. Topp MS et al. (blinatumomabe BiTE; LLA B refratária adulta; CR 43%; CD19 CD3 bi-específico; infusão contínua IV; FDA 2014; revisão mecanismo e ensaios). *J Clin Oncol* 2015;33(36):4134–4140.
6. Hurwitz H et al. AVF2107g (bevacizumabe + quimio CRC metastático; SG 20,3 vs 15,6 meses; anti-VEGF-A; primeiro anti-angiogênico aprovado; N=813; FDA 2004). *N Engl J Med* 2004;350(23):2335–2342.