Peptídeos e Adrenal: Cortisol, ACTH, Aldosterona, Síndrome de Cushing e Doença de Addison

Anatomia e Zonas da Adrenal

Glândula adrenal (suprarrenal; 4-5g cada; pirâmide; sobre os rins):

Cortex (85%; derivada do mesodermo):

• Zona glomerulosa (externa): aldosterona (mineralocorticoide; RAAS)
• Zona fasciculada (média; maior): cortisol (glicocorticoide; stress)
• Zona reticulada (interna): DHEA, DHEAS, androstenediona (androgênios adrenais fracos)

Medula (15%; derivada da crista neural = neurônio modificado):

• Cromafinas → catecolaminas: epinefrina (adrenalina; 80%) + norepinefrina (noradrenalina; 20%)
• Regulação: nervo esplâncnico (colinérgico) → liberação de epinefrina (resposta de luta ou fuga)

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Eixo HPA — Hipotálamo-Hipófise-Adrenal

CRH — O Iniciador

CRH (Corticotropin-Releasing Hormone; 41 aa; parvocellular neurons do núcleo paraventricular do hipotálamo):

• Estímulos: estresse físico/psicológico, inflamação (IL-1β, IL-6, TNF → CRH ↑), hipoglicemia, ritmo circadiano (pico às 8h)
• CRH → hipófise anterior → CRH-R1 (Gs → AMPc → PKA) → ACTH

AVP (vasopressina/ADH; também dos neurônios PV): co-secretada com CRH → potencializa liberação de ACTH (via V1b receptor)

ACTH — O Mediador

ACTH (Adrenocorticotropic Hormone; 39 aa; hipófise anterior; deriva de POMC — ProOpiomelanocortin):

• POMC → clivado por PC1 → ACTH (39 aa) + β-lipotropina → outras clivagens → β-endorfina, α-MSH (melanotrópico; explica hiperpigmentação na doença de Addison quando ACTH muito alto)

Ação do ACTH na adrenal:

• Receptor MC2R (Melanocortin-2 Receptor; Gs → AMPc → PKA → STAR + P450scc) na zona fasciculada:

- STAR (StAR; Steroidogenic Acute Regulatory Protein): transporta colesterol para dentro da mitocôndria — etapa limitante - CYP11A1 (P450scc): colesterol → pregnenolona - Colesterol → pregnenolona → progesterona → 17-OH-progesterona → androstenediona/11-deoxicortisol → cortisol (via CYP11B1)

Feedback negativo do cortisol:

• Cortisol → hipotálamo (↓CRH) + hipófise (↓ACTH) → eixo regulado

Cortisol — O Glicocorticoide

Cortisol (C₂₁H₃₀O₅; hidrocortisona; PM 362,5 Da):

• Circulação: 90% ligado a CBG (Corticosteroid-Binding Globulin/transcortina) + albumina → 10% livre (biologicamente ativo)
• Receptor GR (Glucocorticoid Receptor; NR3C1; fator de transcrição nuclear; GR-α é a isoforma clássica):

- Cortisol → GR citoplasmático → dissocia de HSP90/70 → homodimeriza → nuclear → GRE (glucocorticoid response element) → genes transativados ou transreprimidos

Efeitos fisiológicos do cortisol:

1. Metabolismo: gliconeogênese ↑ (hepato) + proteólise muscular (substrato) + lipolise (para gliconeogênese) → anti-insulínico
2. Anti-inflamatório: GR → ↑IκBα (sequestra NF-κB) + ↓fosfolipase A2 → menos prostaglandinas + ↓IL-1/IL-6/TNF
3. Imunossupressão: ↓produção de IL-2, ↓proliferação de linfócitos T, ↑apoptose de eosinófilos
4. Osso: ↓osteoblastos + ↑osteoclastos → osteoporose com uso crônico
5. SNC: efeito dose-dependente: fisiológico = euphorico/alerta; altas doses = psicose, depressão

Ritmo circadiano do cortisol:

• Pico às 6-8h da manhã (antes do despertar: CAR — Cortisol Awakening Response)
• Nadir à meia-noite
• Cortisol salivar noturno (11pm) é o melhor teste de screening para Cushing (>145 ng/dL = suspeito)

Síndrome de Cushing — Hipercortisolismo

Causas

Cushing endógeno (raro; 2-5/milhão/ano):

• ACTH-dependente (80%):

- Doença de Cushing (70% total): adenoma hipofisário produtor de ACTH (microadenoma; ACTH ↑↑ → cortisol ↑↑ + hiperpigmentação ausente porque ACTH elevado suprime via) - Síndrome ACTH ectópica (10%): tumor ectópico produz ACTH (carcinoide pulmonar, SCLC, feocromocitoma, timoma) → ACTH muito alto + hipocalemia severa + Cushing rápido

• ACTH-independente (20%):

- Adenoma adrenal (unilateral; benigno; cortisol autônomo; ACTH suprimido) - Carcinoma adrenal (raro; maligno; massa grande; virilização) - Hiperplasia adrenal bilateral (PBMAH; bilateral; adenomas múltiplos)

Pseudo-Cushing: alcoolismo, depressão grave, obesidade severa → cortisol levemente elevado mas teste de supressão com dexametasona 1 mg ≥ 1,8 µg/dL (falso positivo)

Diagnóstico Bioquímico

Testes de 1ª linha (dois positivos = Cushing confirmado):

1. UFC × 3 (Urine Free Cortisol 24h): >3× LSN = alta especificidade
2. Cortisol salivar noturno (às 23h-meia-noite; × 2): >145 ng/dL
3. Supressão overnight 1 mg dexametasona: cortisol 8h > 1,8 µg/dL = positivo

Diagnóstico topográfico (confirmado hipercortisolismo → descobrir causa):

• ACTH basal: >15 pg/mL = ACTH-dependente; <5 pg/mL = independente
• Teste CRH: Cushing hipofisário responde com ACTH ↑ > 35%; ectópico não responde
• Supressão com dexametasona 8 mg: Cushing hipofisário suprime ≥50%; ectópico não suprime
• IPSS (Inferior Petrosal Sinus Sampling): gold standard para Cushing hipofisário; relação IPS:periférico ≥3 com CRH

Tratamento da Síndrome de Cushing

Doença de Cushing (cirurgia):

• Adenomectomia transesfenoidal (TSS): primeira opção; 70-80% remissão
• Recorrência: ~25% em 10 anos → segunda cirurgia ou radioterapia estereotáxica (GammaKnife)

Tratamento medicamentoso (pré-cirurgia; inoperável; recorrência):

| Fármaco | Alvo | Mecanismo | Dose | |---|---|---|---| | Metirapona | CYP11B1 | Inibe 11β-hidroxilase → menos cortisol | 0,5-3 g/dia; 4×/dia | | Osilodrostat (Isturisa®; Novartis; FDA 2020) | CYP11B1 | Mais potente e específico que metirapona | 2-30 mg 2×/dia | | Cetoconazol (off-label; hepatotóxico) | CYP17/CYP11B1 | Inibe esteroidogênese (múltiplos passos) | 200-400 mg 2-3×/dia | | Mifepristona (Korlym®; FDA 2012) | GR | Bloqueia receptor de cortisol | 300-1200 mg/dia | | Pasireotida (Signifor®; Novartis; FDA 2012) | SST1-3/5 | Análogo de somatostatina → ↓ACTH hipofisário | 0,6-0,9 mg SC 2×/dia | | Cabergolina | D2R | Agonista D2 → ↓ACTH (adenoma expressa D2) | 1-7 mg/semana |

Doença de Addison — Insuficiência Adrenal Primária

Fisiopatologia

Insuficiência adrenal primária (IAP; doença de Addison; <1/100.000):

• Destruição do cortex adrenal:

- Autoimune (80-90%): auto-anticorpos anti-21-hidroxilase (CYP21A2); destruição imunomediada; frequentemente associada a APS-1 e APS-2 - Tuberculose: segunda causa mais comum (globalmente); granulomas → calcificações adrenais bilaterais na TC - Outras: fungos (histoplasmose, coccidioidomicose), CMV (AIDS), hemorragia adrenal bilateral (síndrome de Waterhouse-Friderichsen; Neisseria meningitidis + sepse)

Consequências da IAP:

• ↓Cortisol: astenia, hipoglicemia, hipotensão, náuseas, anorexia, perda de peso
• ↑ACTH (feedback negativo perdido): α-MSH derivado do POMC → hiperpigmentação (manchas escuras em dobras, mucosas, gengiva, cicatrizes)
• ↓Aldosterona: hiponatremia (perda renal) + hipercalemia + hipotensão ortostática
• ↓DHEA (adrenopause exacerbada): fadiga, libido ↓ (especialmente mulheres)

Crise Adrenal — Emergência

Crise adrenal (precipitada por stress — infecção, cirurgia, trauma):

• Sintomas: hipotensão grave, choque, dor abdominal intensa, vômitos, hipoglicemia, hiponatremia, hipercalemia, febre
• Tratamento imediato: hidrocortisona 100 mg IV bolus → 200-400 mg/24h em infusão + SF 0,9% 1L IV rápido
• Diagnóstico pelo clínico, tratar primeiro, coletar cortisol basal + ACTH antes do corticoide se possível

Tratamento Crónico da Addison

Reposição de glicocorticoide:

• Hidrocortisona (bioidentical; T½ ~90 min; 15-25 mg/dia divididos): 10 mg manhã + 5 mg tarde (mimetiza ritmo circadiano)
• Prednisolona (2,5-5 mg/dia): T½ mais longo; menos fisiológico

Reposição de mineralocorticoide:

• Fludrocortisona (Florinef®; sintético; potente mineralocorticoide; 50-200 µg/dia): substitui aldosterona

Reposição de DHEA (mulheres; off-label):

• DHEA 25-50 mg/dia → melhora libido, fadiga, qualidade de vida em IAP feminina

Educação do paciente: dose de stress (dobrar hidrocortisona em doença leve; uso de cartão de emergência; kit de emergência com hidrocortisona injetável)

Hiperaldosteronismo Primário (Conn)

HAP (aldosteronismo primário; prevalência: 5-10% de hipertensos):

• Adenoma produtor de aldosterona (APA; adenoma de Conn; 50-60%): KCNJ5 mutação (65% dos APAs) → ↓seletividade K⁺ → despolarização crônica → aldosterona autônoma
• Hiperplasia adrenal bilateral (HAB; 40%): aldosterona elevada bilateral sem adenoma

Diagnóstico:

• Triagem: PAC/PRA (Aldosterone Concentration / Plasma Renin Activity ratio) > 30 com PAC > 15 ng/dL: positivo
• Confirmação: teste de infusão salina (aldosterona não suprime) ou captopril
• Localização: TC adrenal + cateterismo venoso adrenal seletivo (CVA; gold standard; lateralização)

Tratamento:

• APA unilateral: adrenalectomia laparoscópica (cura em ~40-80%; PA melhora em todos)
• HAB bilateral: espironolactona (25-400 mg/dia) ou eplerenona (antagonistas de MR)

Referências Científicas

1. Nieman LK et al. (Síndrome de Cushing diagnóstico; UFC cortisol salivar supressão dexametasona 1mg; ACTH IPSS; pasireotida osilodrostat metirapona; revisão endocrine society). *J Clin Endocrinol Metab* 2015;100(8):2807–2831.
2. Bornstein SR et al. (Doença de Addison insuficiência adrenal primária; HPA; autoimune CYP21A2; crise adrenal; hidrocortisona fludrocortisona; diagnóstico; reposição DHEA; revisão). *Lancet* 2016;388(10049):1132–1143.
3. Funder JW et al. (hiperaldosteronismo primário Conn; PAC/PRA; CVA cateterismo; KCNJ5 mutação adenoma APA; espironolactona eplerenona; adrenalectomia; diretrizes Endocrine Society). *J Clin Endocrinol Metab* 2016;101(5):1889–1916.
4. Fleseriu M et al. (osilodrostat Isturisa FDA 2020; CYP11B1 inibidor; doença de Cushing; LINC-3 trial; osilodrostat vs metirapona; UFC normalização; N=137). *Lancet Diabetes Endocrinol* 2019;7(12):895–905.
5. Reincke M et al. (POMC ACTH CRH HPA feedback; cortisol ritmo circadiano; cortisol biologicamente ativo CBG; GR transcrição; esteroide metabolismo; revisão). *Endocr Rev* 2021;42(5):571–617.
6. Speiser PW & White PC (hiperplasia adrenal congênita; CYP21A2 deficiência; CYP11B1; virilização; cortisol aldosterona; esteroidogênese adrenal completa; revisão genética e clínica). *N Engl J Med* 2003;349(8):776–788.

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