Peptídeo C: Marcador de Reserva Pancreática, Diagnóstico DM1 vs. DM2 e Insulinoma — Teste do Jejum de 72 Horas

O Peptídeo C: Bioquímica e Fisiologia

Da Pró-Insulina ao Peptídeo C

Biossíntese da insulina:

• Pré-pró-insulina → pró-insulina (no retículo endoplasmático rugoso)
• Pró-insulina: cadeia A + cadeia B + peptídeo C (C-peptide), ligados por duas pontes
• Gânglios de Golgi/grânulos secretores: clivagem por pró-proteínas convertases (PC1/3 e PC2) + carboxipeptidase E
• Resultado: 1 mol de insulina + 1 mol de peptídeo C (equimolar!) + 2 aminoácidos básicos

Estrutura do peptídeo C:

• 31 aminoácidos (sequência: EAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQ)
• Sem atividade biológica conhecida (durante décadas considerado inativo)
• Evidência recente: peptídeo C tem receptores próprios (GPR146 hipotético); pode ter funções renais e neurais (controverso)

Por Que Medir Peptídeo C e Não Insulina Diretamente

Vantagens do peptídeo C vs. insulina plasmática:

1. Meia-vida mais longa: Peptídeo C: 20–30 min; Insulina: 3–5 min → mais estável nas amostras
2. Sem first-pass hepático: Insulina endógena: 40–50% degradada pelo fígado na 1ª passagem → nível plasmático não reflete fielmente a secreção. Peptídeo C: quase não é degradado pelo fígado → fiel à secreção
3. Não cross-reacta com insulina exógena: Imunoensaios de insulina detectam tanto insulina endógena quanto exógena → confunde em pacientes usando insulina. Peptídeo C: SOMENTE reflete secreção endógena
4. Urina: Peptídeo C é excretado nos rins; urina de 24h é alternativa para avaliação da reserva pancreática em DM1

Diagnóstico DM1 vs. DM2: Quando Usar o Peptídeo C

Cenários Clínicos

Diabetes no adulto jovem — incerto:

• DM2 em obesos jovens cada vez mais prevalente → pode ser confundido com LADA ou DM1 de início tardio
• LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults): DM2-like no início, mas com anticorpos anti-GAD/anti-IA2

Peptídeo C em DM1 estabelecido:

• Fase de diagnóstico: peptídeo C variável (pode estar normal ou levemente baixo)
• Anos depois: peptídeo C < 0,2 nmol/L (ou < 0,6 ng/mL) em jejum → quase sempre DM1

Peptídeo C em DM2:

• Em jejum: geralmente > 1,0–1,5 nmol/L (secreção basal preservada)
• Pós-refeição/glucagon: pico geralmente > 2× jejum (secreção ainda responsiva)

Protocolo de Estimulação

Teste de peptídeo C estimulado:

• Glucagon 1 mg IV → medir peptídeo C em 6 min
• Reserva pancreática: pico > 0,6 nmol/L (200 pmol/L) = reserva presente

Estudos Diabetes Control and Complications Trial (DCCT):

• Participantes DM1 com peptídeo C estimulado > 0,2 nmol/L: melhor controle glicêmico + menos complicações microvasculares
• Abre questão: preservar células beta residuais em DM1 = target terapêutico (imunossupressão, BCG, teplizumab)

Teplizumab (Tzield):

• Anti-CD3 aprovado pela FDA 2022 para atrasar início do DM1
• Trial TrialNet: preserva peptídeo C estimulado por mais tempo em DM1 fase pré-sintomática
• Marcador de sucesso: peptídeo C > 0,2 nmol/L aos 2 anos = célula beta preservada

Insulinoma: Hiperinsulinismo Endógeno

Epidemiologia e Características

Insulinoma:

• Tumor de células beta do pâncreas (neoplasia neuroendócrina pancreática — PanNET)
• Incidência: 4/1.000.000/ano
• 90% benignos; 10% malignos (metástases)
• 10% múltiplos (associados a MEN1 — neoplasia endócrina múltipla tipo 1)
• Tamanho: maioria < 2 cm (microinsulinoma)

Apresentação clínica:

• Tríade de Whipple:

1. Sintomas de hipoglicemia (neuroglicopênicos: confusão, convulsões, perda de consciência) 2. Glicose plasmática < 55 mg/dL durante episódio 3. Melhora dos sintomas com correção da glicose

Padrão: hipoglicemia em jejum (sobretudo manhã, ou após exercício); ausência de sintomas prandiais

Teste do Jejum Prolongado de 72 Horas

Por Que 72h

Diagnóstico definitivo de hipoglicemia do jejum:

• Objetivo: reproduzir hipoglicemia de forma controlada + obter exames no momento da hipoglicemia
• Duração máxima: 72h (99% dos insulinomas cursam com hipoglicemia dentro de 72h)

Protocolo

Condições de realização:

• Internação hospitalar
• Jejum total (apenas água); monitoramento de glicemia capilar a cada 1–2h
• Atividade física moderada obrigatória (estimula consumo de glicose → precipita hipoglicemia)

Encerramento:

• Glicemia < 55 mg/dL (2,8 mmol/L) + sintomas de hipoglicemia
• OU glicemia < 45 mg/dL sem sintomas (hipoglicemia assintomática)
• OU 72h completadas sem hipoglicemia (mais raro; exclui insulinoma com 99% de precisão)

Exames no momento da hipoglicemia (sangue simultâneo):

• Glicose plasmática
• Insulina
• Peptídeo C
• Pró-insulina
• Beta-hidroxibutirato (BHB)
• Sulfonilurea/meglitinidas (toxicológico)

Interpretação dos Resultados

Critérios diagnósticos de Endogenous Hyperinsulinemia (Endocrine Society 2009):

| Exame | Insulinoma | Normal (em hipoglicemia) | |---|---|---| | Insulina | ≥ 3 μU/mL (≥ 18 pmol/L) | Suprimida < 3 μU/mL | | Peptídeo C | ≥ 0,6 ng/mL (≥ 0,2 nmol/L) | Suprimido | | Pró-insulina | ≥ 5 pmol/L | Suprimida | | BHB | ≤ 2,7 mmol/L | > 2,7 mmol/L (cetose de jejum) |

Interpretação:

• Insulinoma: insulina + peptídeo C ALTOS durante hipoglicemia + BHB baixo (insulina suprime cetose)
• Jejum normal: glicose cai, insulina suprimida, BHB sobe (mobiliza gordura) → sem hipoglicemia

Hipoglicemia Factícia: Insulina Exógena vs. Sulfonilurea

Distinguindo as Causas

Hipoglicemia factícia por insulina exógena:

• Insulina: ALTA (insulina exógena detectada)
• Peptídeo C: SUPRIMIDO (insulina exógena suprime célula beta — feedback negativo)
• BHB: baixo (insulina exógena inibe lipólise)
• Toxicológico: negativo para sulfonilurea

Hipoglicemia por sulfonilurea/meglitinida (secretagogos):

• Insulina: ALTA (secretagogos estimulam secreção endógena)
• Peptídeo C: ALTO (secreção endógena estimulada → peptídeo C acompanha)
• Toxicológico: positivo para sulfonilurea no sangue/urina
• Distingue de insulinoma somente pela detecção tóxica

Nesidioblastose pós-cirurgia bariátrica (NIPHS):

• Hiperinsulinemia endógena pós-prandial (e não em jejum)
• Peptídeo C: alto durante hipoglicemia pós-prandial
• BHB: baixo

Localização do Insulinoma

Uma vez confirmado bioquimicamente, localizar:

• TC de pâncreas com contraste (fase arterial): sensibilidade 70–80%
• Ecoendoscopia (EUS): sensibilidade 90% para tumores de pâncreas, mesmo microinsulinomas
• Cintilografia com 68Ga-DOTATATE PET/CT: para MEN1 ou suspeita de múltiplos
• Arteriografia + teste de estimulação de cálcio intra-arterial: para localização intraoperatória

Tratamento:

• Enucleação cirúrgica (para benignos únicos) ou pancreatectomia distal
• Diazóxido (inibe secreção de insulina) ou octreotida: para controle pré-cirúrgico ou em não candidatos cirúrgicos

Referências

1. Service FJ, et al. "Insulinoma." *Mayo Clin Proc*. 1991;66(7):711-9. DOI: 10.1016/S0025-6196(12)62012-X

1. Cryer PE, et al. "Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline." *J Clin Endocrinol Metab*. 2009;94(3):709-28. DOI: 10.1210/jc.2008-1410

1. Herold KC, et al. "An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes." *N Engl J Med*. 2019;381(7):603-13. DOI: 10.1056/NEJMoa1902226

1. Jones AG, et al. "Clinical utility of C-peptide in the care of patients with diabetes." *Diabet Med*. 2013;30(7):803-17. DOI: 10.1111/dme.12159

1. Grant SF, et al. "The role of C-peptide measurement in clinical diabetes care." *Clin Endocrinol (Oxf)*. 2012;77(6):809-16. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2012.04445.x

1. Stabile BE, et al. "Insulinoma: diagnosis, preoperative localization, and surgical treatment." *World J Surg*. 2019;43(3):831-7. DOI: 10.1007/s00268-018-4857-x

1. Ellard S, et al. "Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing." *Diabetologia*. 2013;56(9):1958-63. DOI: 10.1007/s00125-013-2962-5

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