Biologia do TNBC — subtipos moleculares e alvos emergentes
TNBC — definição e biologia: Triplo-negativo: receptor de estrogênio (RE) <1%, receptor de progesterona (RP) <1%, HER2 sem amplificação (IHC 0-1+ ou IHC 2+/ISH-). Representa 15-20% dos cânceres de mama. Características:
- Mais frequente em mulheres jovens, pré-menopausais
- Mais frequente em mulheres negras/afrodescendentes
- Altamente proliferativo (Ki-67 geralmente >50%)
- Alta taxa de pCR com quimio neoadjuvante mas pior prognóstico se não atingir pCR (efeito "scissors" ou paradoxo de resposta)
- BRCA1 mutado em ~15% germline (vide OlympiA/OlympiAD)
- Frequentemente MSI-H: raro (<3%) mas responde bem a IO
Subtipos moleculares de TNBC (Lehmann/Vanderbilt 2011, refinados 2016): BL1 (Basal-like 1): alta expressão de ciclinas, Ki-67 alto, p53 mutado, sensível a platina/PARP inibidores, resposta pCR alta. BL2 (Basal-like 2): mais IGF1R/EGFR, menos sensível a quimio convencional. M (Mesenquimal): EMT, VEGFR, AKT ativado, stem-like. IM (Imunomodulador): alta infiltração linfocitária (TILs), PD-L1 alto, melhor resposta a imunoterapia → IMpassion130/KEYNOTE-522 funcionaram por isso. LAR (Luminal androgen receptor): AR positivo, diferenciada, menor resposta a quimio → potencialmente AR antagonista (bicalutamida em AR+).
Infiltrado de linfócitos (TILs): TIL-high (≥50% estroma substituído por linfócitos) em TNBC: melhor resposta a quimio, melhor resposta a IO, melhor prognóstico. Surrogate de ambiente imunológico ativo. KEYNOTE-522: benefício maior de pembrolizumabe em TIL-high.
HER2-low — nova categoria molecular: HER2 IHC 1+ OU IHC 2+/ISH-: "low expression" (não zero). ~45-55% dos TNBC têm HER2-low (IHC 1+ ou 2+/ISH-). Sem benefício de trastuzumabe convencional, MAS responde a T-DXd (alta DAR, bystander killing do DXd permeável à membrana).
KEYNOTE-522 — pembrolizumabe neoadjuvante e adjuvante no TNBC precoce
KEYNOTE-522 (Schmid et al., NEJM 2020/2022) — pembrolizumabe + quimio neoadjuvante seguido de pembrolizumabe adjuvante em TNBC estágio II-III: 1174 pacientes TNBC estágio II-III (tumores ≥2 cm ou N+). Neoadjuvante: pembrolizumabe 200 mg q3sem + quimio (paclitaxel + carboplatina semanal × 12 → AC ou EC × 4 ciclos) vs. placebo + quimio. Cirurgia → adjuvante: pembrolizumabe × 9 ciclos (ou placebo) independente de pCR.
pCR (ypT0/Tis ypN0):
- Com pembrolizumabe: 64,8% vs. 51,2% (com placebo) (P<0,001).
- Subgrupo PD-L1+ (CPS≥1): pCR 68,9% vs. 54,9%.
- Subgrupo PD-L1- (CPS<1): pCR 45,3% vs. 30,3% — benefício mesmo em PD-L1-!
EFS (sobrevida livre de eventos) a 3 anos (Schmid, NEJM 2022):
- Pembrolizumabe: 84,5% vs. 76,8% (HR 0,63; P<0,001).
- Benefício em todos: PD-L1+, PD-L1-, pCR e não-pCR.
Aprovação FDA: julho 2021 para TNBC estágio II-III como neoadjuvante e continuação adjuvante. Abriu era de IO em câncer de mama precoce de alto risco.
Capecitabina pós-neoadjuvante sem pCR (CREATE-X): CREATE-X (Masuda et al., NEJM 2017): TNBC (e HER2-) que NÃO atingiram pCR com quimio neoadjuvante → capecitabina × 6-8 ciclos adjuvante. SG a 5 anos: 78,8% vs. 70,3% (HR 0,59; P=0,01 em TNBC). Hoje, manejo padrão em TNBC sem pCR inclui: se iniciou capecitabina e tinha pembro neoadjuvante → pembro adjuvante + capecitabina simultaneamente (baseado em KEYNOTE-522 que permitia capecitabina adjuvante).
SWOG S1418 — pembrolizumabe adjuvante após quimio padrão sem pCR: Pembrolizumabe adjuvante × 1 ano em TNBC sem pCR após neoadjuvante padrão (sem pembro neoadjuvante). IDFS melhorou, especialmente em PD-L1+. Aprovação FDA: julho 2021 (expandida).
IMpassion130, IMpassion131 e 1ª linha metastática TNBC com IO
IMpassion130 (Schmid et al., NEJM 2018) — atezolizumabe + nab-paclitaxel em TNBC metastático 1ª linha: 902 pacientes TNBC metastático sem tratamento sistêmico prévio. Atezolizumabe 840 mg q2sem + nab-paclitaxel 100 mg/m² semanal (3/4 semanas) vs. placebo + nab-paclitaxel.
Todos: SLP 7,2 vs. 5,5 meses (HR 0,80; P=0,002). SG: 21,3 vs. 17,6 meses (HR 0,84; P=0,077 — NS por hierarquia de teste).
PD-L1+ (IC ≥1%, ~40% dos TNBC): SLP 7,5 vs. 5,0 meses (HR 0,62; P<0,001). SG: 25,0 vs. 15,5 meses (HR 0,71; P=0,0133 — não-hierárquico; NS por protocolo).
Aprovação FDA (acelerada): março 2019 para TNBC metastático PD-L1 IC≥1% 1ª linha. Primeiro IO aprovado em câncer de mama.
Controvérsia do biomarker PD-L1 em mama: IMpassion130: PD-L1 por SP142 (Ventana) em células imunes (IC≥1%). KEYNOTE-522: PD-L1 CPS≥1 (células tumorais + imunes). São anticorpos e scores diferentes! IMpassion131 (paclitaxel com solvente vs. nab-paclitaxel): NEGATIVO para atezolizumabe. Surpreendente — pode refletir diferença entre paclitaxel e nab-paclitaxel ou problema de poder estatístico. Resultado obscureceu o campo.
Pembrolizumabe 1ª linha metastático TNBC (KEYNOTE-355): 847 pacientes TNBC metastático 1ª linha. Pembrolizumabe + quimio (nab-paclitaxel, paclitaxel, ou gema+carbo) vs. placebo + quimio. PD-L1 CPS≥10 (~35%): SLP 9,7 vs. 5,6 meses (HR 0,65; P<0,001). SG: 23,0 vs. 16,1 meses (HR 0,73; P=0,0185). Aprovação FDA: novembro 2021 para TNBC metastático PD-L1 CPS≥10 1ª linha.
Sequência atual em TNBC metastático: PD-L1+ (CPS≥10): pembrolizumabe + quimio (nab-paclitaxel preferido). PD-L1 IC≥1%: atezolizumabe + nab-paclitaxel (alternativa). PD-L1-: quimio mono ou dupla (carbopla + gema, carbo + docetaxel). BRCA germline mutado: olaparibe ou talazoparibe pós-quimio.
ASCENT e sacituzumabe govitecan: revolução na 2ª linha de TNBC r/r
Sacituzumabe govitecan (Trodelvy®, SG, IMMU-132) — ADC anti-Trop2 + SN-38: Trop2: oncoproteína de superfície superexpressa em >80% dos TNBC (e outros tumores). SN-38: metabolito ativo do irinotecano (inibidor de topoisomerase I) — 100-1000× mais potente que CPT-11. Linker hidrolisável → libera SN-38 no tumor E no microambiente (bystander killing — importante em tumores heterogêneos). DAR ~7,6 moléculas de SN-38 por anticorpo (alta carga — diferente de T-DM1 DAR ~3,5).
ASCENT (Bardia et al., NEJM 2021) — sacituzumabe vs. quimio em TNBC r/r ≥2 linhas: 529 pacientes TNBC metastático sem BRCA germline mutado, ≥2 linhas prévias (inclui taxano e IO/anti-PD-1 se elegíveis). Sacituzumabe 10 mg/kg D1/8 q3sem vs. quimio (eribulina, vinorelbina, capecitabina, gema — escolha do investigador).
SLP: 5,6 vs. 1,7 meses (HR 0,41; P<0,001). ORR: 35% vs. 5%. SG: 12,1 vs. 6,7 meses (HR 0,48; P<0,001).
Aprovação FDA: abril 2020 (acelerada baseada em estudo de fase II); fevereiro 2021 (regular — ASCENT).
Importância: em TNBC r/r pós-IO + quimio, onde não havia opção eficaz — sacituzumabe criou uma nova linha de tratamento real com triplicação da SLP.
Toxicidade de sacituzumabe: Neutropenia: ~63% qualquer grau, grau 3-4 em ~51%. Profilaxia com G-CSF (filgrastima) recomendada. Diarreia: 59% qualquer grau (SN-38 causa diarreia severa). Manejo: loperamida 4 mg na 1ª evacuação, 2 mg a cada evacuação até 48h sem diarreia. Atropina 0,25-0,5 mg SC se cólica/diarreia aguda pós-infusão (colinérgico precoce — similar ao irinotecano). Alopecia: 46%.
UGT1A1 polimorfismo *28 (*28/*28 homozigotos): metabolizadores lentos de SN-38 → maior exposição → maior toxicidade (neutropenia/diarreia mais severas). Sem recomendação formal de ajuste de dose mas considerar dose inicial reduzida em *28/*28 e monitorar de perto.
DESTINY-Breast04: T-DXd em HER2-low — nova categoria molecular em mama
HER2-low (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) — nova revolução em 2022: Historicamente, HER2-low era considerado HER2-negativo para fins terapêuticos (sem benefício de trastuzumabe, T-DM1). DESTINY-Breast04 mudou completamente esse paradigma.
DESTINY-Breast04 (Modi et al., NEJM 2022) — T-DXd vs. quimio em mama HER2-low metastático: 557 pacientes mama metastática HER2-low (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) pré-tratada (HR+ maioria, TNBC ~10%). T-DXd 5,4 mg/kg q3sem vs. quimio padrão (capecitabina, eribulina, gema, vinorelbina, nab-paclitaxel — escolha do investigador).
Coorte HR+ (n=494): SLP 10,1 vs. 5,4 meses (HR 0,51; P<0,001). SG: 23,9 vs. 17,5 meses (HR 0,64; P=0,003). TNBC coorte (n=63 — pequena): SLP 8,5 vs. 2,9 meses (HR 0,46). SG: 18,2 vs. 8,3 meses (HR 0,48; P=0,048). Todos: SLP 9,9 vs. 5,1 meses. SG: 23,4 vs. 16,8 meses (HR 0,64; P<0,001).
Aprovação FDA: agosto 2022 para mama metastática HER2-low pré-tratada (HR+ ou TNBC) — primeiro medicamento aprovado especificamente para HER2-low.
Por que T-DXd funciona em HER2-low: T-DXd (trastuzumabe dextecan): alto DAR (~8 moléculas de DXd por anticorpo vs. T-DM1 DAR ~3,5). DXd (deruxtecan) é membrana-permeável → sai da célula HER2+ e mata vizinhas HER2-low ou HER2- (bystander killing). Mesmo baixa expressão de HER2 é suficiente para internalizar o ADC.
DESTINY-Breast06 — HER2-ultralow: Pacientes HER2 IHC >0 mas <1+ (HER2-ultralow). T-DXd vs. quimio: SLP 13,2 vs. 8,1 meses (HR 0,62; P=0,0001) — estende benefício para HER2 "quase zero". Potencialmente aprovação em 2025 para HER2-ultralow.
Algoritmo atual em mama metastática (2025 simplificado): HER2 3+ ou ISH+: anti-HER2 regime (T-DXd 1ª/2ª linha, trastuzumabe+pertuzumabe 1ª linha). HER2-low (1+ ou 2+/ISH-) + HR+: CDK4/6i 1ª linha → T-DXd 2ª-3ª linha. HER2-low + TNBC: pembrolizumabe + quimio (PD-L1 CPS≥10) → sacituzumabe 2ª linha → T-DXd 3ª linha. HER2 0 + HR+: CDK4/6i → sacituzumabe (TROPiCS-02). BRCA germline: olaparibe/talazoparibe em algum momento.