Biologia molecular de câncer gástrico: subtipos TCGA e marcadores preditivos de IO
Subtipagem molecular TCGA (2014): O Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) classificou adenocarcinoma gástrico em 4 subtipos moleculares com implicações terapêuticas:
EBV-positivo (~9%): Hipermetilação de promotor (CIMP), amplificação JAK2, amplificação CD274 (PD-L1), amplificação PDCD1LG2 (PD-L2). Altas taxas de resposta a IO (PD-L1 muito elevado). Melhor prognóstico dos 4 subtipos.
MSI-H (microsatellite instability-high, ~22%): Alta TMB (carga mutacional tumoral), muitos neoantigênios. MMR-deficiente por metilação de MLH1 (adquirida, não germinativa como Lynch). Localização: antro/corpo. Excelente resposta a PD-1/PD-L1: pembrolizumabe aprovado por TMB-H e MSI-H tumor-agnóstico.
CIN (chromosomal instability, ~50%): Aneuploide, frequente amplificação de EGFR, HER2, VEGFA, FGFR2. Predomina na junção gastroesofágica (GEJ)/fundo. HER2+ mais frequente nesse subtipo (~20-25% dos CIN vs. 8-10% globais). TP53 mutado em >70%.
GS (genomic stable, ~20%): RHOA mutado, fusões de CLDN18-ARHGAP6/26, CDH1 mutado. Tipo histológico difuso de Lauren. Pior prognóstico dos 4.
Marcadores preditivos de IO em gástrico/esofágico:
- PD-L1 CPS (Combined Positive Score): células tumorais + imunes. CPS≥1 e CPS≥5 são pontos de corte diferentes para indicações diferentes
- MSI-H: melhor preditor único — pembrolizumabe independente de CPS
- TMB-H (≥10 mut/Mb): aprovação tumor-agnóstica FDA (KEYNOTE-158)
- HER2+ + PD-L1 CPS≥1: indicação específica KEYNOTE-811
KEYNOTE-590: padrão em adenocarcinoma esofágico e escamoso com PD-L1 elevado
KEYNOTE-590 (Sun et al., Lancet 2021): 749 pacientes com carcinoma esofágico localmente avançado/metastático não-tratados: histologia escamosa (75%) e adenocarcinoma de esôfago/GEJ (25%). Randomizados para pembrolizumabe+cisplatina+5FU vs. placebo+quimioterapia.
Resultados (análise hierárquica):
- CEC esofágico + CPS≥10: SG 13,9 vs. 8,8m (HR 0,57; P<0,001)
- PD-L1 CPS≥10 (qualquer histologia): SG 13,5 vs. 9,4m (HR 0,62; P<0,001)
- All comer (ITT): SG 12,4 vs. 9,8m (HR 0,73; P<0,001)
- Adenocarcinoma de esôfago/GEJ com CPS≥10: maior benefício numérico mas não análise primária
ORR: 45% vs. 29% (CPS≥10); 35% vs. 20% (ITT). SLP: 6,3 vs. 5,8m (HR 0,65; CPS≥10).
Aprovação FDA: agosto 2021 para carcinoma esofágico (adenocarcinoma ou escamoso) — localmente avançado/metastático em pacientes que não receberam quimioterapia prévia.
Esôfago vs. GEJ — distinção importante:
- Carcinoma de esôfago: predominância de CEC (células escamosas, >90% nos países do Leste Asiático; fumantes/etilistas)
- GEJ (Siewert tipo I/II): predominantemente adenocarcinoma, comportamento similar ao gástrico
- KEYNOTE-590 incluiu ambos os tipos histológicos mas analisou CEC e adeno separadamente
Nivolumabe em esofágico — CheckMate 648: Concorrente: nivolumabe+quimioterapia e nivolumabe+ipilimumabe vs. quimioterapia em CEC esofágico. Aprovação FDA jan 2022 para nivo+quimio e nivo+ipi em CEC esofágico CPS≥5. Escolha entre pembrolizumabe vs. nivolumabe depende de disponibilidade/custo (sem comparação direta).
KEYNOTE-811: tripla combinação em gástrico HER2+ com PD-L1 CPS≥1
Fundamento biológico da combinação: HER2+ ocorre em ~15-20% dos gástricos/GEJ. Trastuzumabe+quimioterapia (ToGA trial, Bang 2010) foi o padrão por mais de 10 anos. A lógica de adicionar PD-1: HER2 amplificado aumenta PD-L1 na superfície tumoral (via sinalização PI3K/AKT → NF-κB → CD274 promoter). Trastuzumabe ativa ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) → expõe antígenos tumorais → aumenta inflamação → potencialmente sinérgico com PD-1.
KEYNOTE-811 (Janjigian et al., Nature 2022; ASCO 2024): 698 pacientes com gástrico/GEJ HER2+ metastático, não-tratados. Pembrolizumabe+trastuzumabe+quimioterapia (FP ou XELOX) vs. placebo+trastuzumabe+quimioterapia.
ORR interim (aprovação acelerada, 2021): 74% vs. 52% (CR+PR; N=264). Aprovação FDA maio 2021 acelerada para gástrico/GEJ HER2+.
Confirmação de SG (atualização ASCO 2024): SG (análise final de PD-L1 CPS≥1): 20,0 vs. 16,8 meses (HR 0,79; P=0,027). SLP: 10,0 vs. 8,1 meses (HR 0,73). ORR: 73% vs. 58%. Conversão de aprovação acelerada para regular FDA: outubro 2024 (com restrição CPS≥1).
Estratégia de sequência pós-progressão em HER2+: Após progressão em pembrolizumabe+trastuzumabe+quimio:
- T-DXd (trastuzumabe deruxtecano) em HER2+ IHC 3+ ou IHC 2+/FISH+: DESTINY-Gastric01/02 — SG 12,5 vs. 8,4m (HR 0,59)
- Ramucirumabe+paclitaxel (RAINBOW): opção HER2-independente em segunda linha
- MSI-H: pembrolizumabe (se não usou) ou outro IO
Perda de HER2 na progressão: 30-50% dos tumores HER2+ primários perdem HER2 na progressão (heterogeneidade tumoral, pressão seletiva do trastuzumabe). Re-biopsia para reconfirmar status HER2 antes de T-DXd.
Nivolumabe em gástrico — CheckMate 649: o rival de KEYNOTE-590 que definiu CPS≥5
CheckMate 649 (Janjigian et al., Nature 2021): 1.581 pacientes com adenocarcinoma gástrico, GEJ ou esofágico (adeno), metastático, não-tratados. Nivolumabe+quimioterapia (XELOX ou FOLFOX) vs. quimioterapia ± ipilimumabe.
Resultados em CPS≥5: SG: 14,4 vs. 11,1 meses (HR 0,71; P<0,001). SLP: 7,7 vs. 6,0 meses. ORR: 60% vs. 45%.
Resultados all comer (ITT): SG: 13,8 vs. 11,6 meses (HR 0,80; P=0,0002). Benefício presente mas menor que CPS≥5.
Aprovação FDA: abril 2021 para gástrico/GEJ/esofágico adeno, metastático, CPS≥5.
PD-L1 CPS em gástrico — a controvérsia do ponto de corte:
- KEYNOTE-811 usa CPS≥1 (gástrico HER2+)
- CheckMate 649 usa CPS≥5 (gástrico/GEJ adeno HER2-)
- KEYNOTE-590 usa CPS≥10 para maior benefício (esofágico)
O CPS mede a PROPORÇÃO de células PD-L1+ (tumor + imunes) em 100 células tumorais. CPS≥1 é muito inclusivo (~70% dos tumores); CPS≥5 é moderado (~55%); CPS≥10 é seletivo (~40%). A lógica: maior CPS = mais inflamação = mais "Hot tumor" = mais responsivo a IO.
Na prática — gástrico HER2- primeira linha: CPS≥5: nivolumabe+XELOX ou pembrolizumabe+FOLFOX (KEYNOTE-859 aprovação 2023). CPS<5: quimioterapia padrão. MSI-H: pembrolizumabe mesmo com CPS baixo.
KEYNOTE-859 (2023): pembrolizumabe+quimio vs. quimio em gástrico adeno CPS≥1. SG: 12,9 vs. 11,5m (HR 0,78). Aprovação FDA gástrico adeno/GEJ HER2- CPS≥1. Amplia indicação de pembro também em CPS≥1 HER2-.
Fluxo decisório em câncer gástrico/esofágico 2025: HER2, MSI-H, PD-L1
Algoritmo de decisão atual (2025):
Passo 1 — Testar SEMPRE:
- HER2 IHC + FISH (em todos os gástricos/GEJ adeno)
- PD-L1 CPS (22C3 pharmDx para pembrolizumabe; 28-8 para nivolumabe)
- MSI/MMR (IHC ou PCR ou NGS)
- (Opcional) TMB-H (NGS)
- EBV (ISH)
Gástrico/GEJ adeno HER2+: → CPS≥1: pembrolizumabe+trastuzumabe+FP/XELOX (KEYNOTE-811) → CPS<1: trastuzumabe+quimio (ToGA padrão)
Gástrico/GEJ adeno HER2-: → MSI-H: pembrolizumabe mono (aprovação tumor-agnóstica) OU pembrolizumabe+quimio → CPS≥5 MSS: nivolumabe+quimio (CheckMate 649) OU pembrolizumabe+quimio (KEYNOTE-859 se CPS≥1) → CPS<1 MSS: XELOX ou FOLFOX (sem IO comprovado)
Esofágico CEC: → CPS≥10: pembrolizumabe+cisplatina+5FU (KEYNOTE-590) OU nivolumabe+quimio/nivolumabe+ipilimumabe (CheckMate 648) → CPS<10: quimio padrão
Segunda linha:
- HER2+ mantido: T-DXd (DESTINY-Gastric)
- HER2- ou HER2 perdido: ramucirumabe+paclitaxel (RAINBOW) ou trifluridina+tipiracil (TAGS)
- MSI-H que não usou IO: pembrolizumabe
- EBV+: ensaios com IO
Desafios práticos: Heterogeneidade intra-tumoral do HER2 (causa falsos negativos em biópsia única). PD-L1 CPS pode variar entre tumor primário e metástase. Re-biopsia em progressão é recomendada sempre que possível.