Epidemiologia, biologia molecular e classificação do câncer gástrico
Câncer gástrico — panorama global e regional: Câncer gástrico (GC) é o 5º mais comum e 4ª causa de morte por câncer globalmente. ~1 milhão de casos/ano. Alta incidência: Leste Asiático (Japão, Coreia, China), América Latina (Chile, Costa Rica), Leste Europeu. H. pylori: principal fator de risco (70-80% dos GC intestinais). Outros: Sal, defumados, tabagismo.
Subtipos histológicos:
- Adenocarcinoma (95%): intestinal (Lauren) ou difuso/células em anel de sinete.
- Cárdia gástrico/junção gastroesofágica (GEJ): histologia e biologia similar ao adenocarcinoma esofágico distal.
- Linfoma gástrico (MALT, DLBCL): tratamento completamente diferente.
Classificação molecular TCGA de câncer gástrico (2014):
- EBV-positivo (~9%): hipermetilação CIITA, PIK3CA, ARID1A, CD274 (PD-L1) amplificado. Alta resposta a IO.
- MSI-H (~22%): MLH1 metilação, KRAS/BRAF/EGFR mutado. Alta resposta a IO. Melhor prognóstico.
- CIN (Cromossomally INstable) (~50%): TP53, HER2 amplificado, EGFR amplificado, VEGFR. GEJ+cardia mais CIN. Menos responsivo a IO.
- GS (Genomically Stable) (~20%): difuso, CDH1, RHOA mutados. Pior prognóstico. Menos responsivo.
HER2 em GC: Amplificado em 15-20% dos GC (mais em intestinal/GEJ/cardia, menos em difuso). Aprovação trastuzumabe: ToGA (Bang et al., Lancet 2010) — trastuzumabe + platina+5-FU em HER2+ GC 1ª linha: SG 13,8 vs. 11,1 meses. IHC 3+ ou FISH+: critério de HER2+ para trastuzumabe.
CLDN18.2 (claudina 18.2): Proteína de junção tight altamente específica para células gástricas normais (junção mucosa gástrica) e superexpressa em 35-40% dos GC. Inacessível em células normais (localização basolateral apical), mas em tumor = exposta → alvo para anticorpo/ADC. Zolbetuximab: anti-CLDN18.2, aprovado em 2024.
CheckMate-649 e KEYNOTE-590: IO em 1ª linha gástrico e esofágico
CheckMate-649 (Janjigian et al., NEJM 2021) — nivolumabe + quimio vs. quimio em GC/GEJ/EAC 1ª linha: 1581 pacientes GC/GEJ/adenocarcinoma esofágico (EAC) avançado, HER2- (ou HER2+ sem trastuzumabe), 1ª linha. Nivolumabe 360 mg q3sem + FOLFOX6 ou XELOX vs. FOLFOX6 ou XELOX.
Em PD-L1 CPS ≥5 (primário co-endpoint, ~60% dos pacientes): SG: 14,4 vs. 11,1 meses (HR 0,71; P<0,001). SLP: 7,7 vs. 6,0 meses. ORR: 60% vs. 45%.
Em todos (CPS qualquer): SG: 13,8 vs. 11,6 meses (HR 0,80; P=0,0002). Benefício menor em CPS 0 (HR ~0,90).
Aprovação FDA: abril 2021 para GC/GEJ avançado HER2- CPS≥5 com nivolumabe + quimio (XELOX ou FOLFOX).
KEYNOTE-811 (Janjigian et al., NEJM 2021/Lancet 2023) — pembrolizumabe + trastuzumabe + quimio em GC/GEJ HER2+ 1ª linha: 698 pacientes GC/GEJ HER2+ avançado. Pembrolizumabe 200 mg q3sem + trastuzumabe + quimio (5-FU + platina ou capecitabina + platina) vs. trastuzumabe + quimio.
ORR (análise interim): 74,4% vs. 51,9% (P<0,001). Aprovação acelerada: maio 2021 baseada em ORR. SG final: 20,0 vs. 16,8 meses (HR 0,79; P=0,018). Aprovação regular: novembro 2023.
Aprovação FDA: novembro 2023 para GC/GEJ HER2+ avançado 1ª linha com trastuzumabe + quimio.
KEYNOTE-590 (Sun et al., NEJM 2021) — pembrolizumabe + quimio vs. quimio em esôfago/GEJ 1ª linha: 749 pacientes carcinoma esofágico ou GEJ escamoso/adenocarcinoma avançado. Pembro 200 mg q3sem + cisplatina + 5-FU (ou carboplatina + paclitaxel) vs. quimio.
PD-L1 CPS≥10 (primário): SG: 13,9 vs. 8,8 meses (HR 0,57; P<0,001). Escamoso CPS≥10: SG 13,9 vs. 8,8 meses. Todos os pacientes: SG 12,4 vs. 9,8 meses (HR 0,73; P<0,001). Aprovação FDA: março 2021 para esôfago/GEJ escamoso com quimio (platina+5-FU) CPS≥10.
Ramucirumabe (REGARD/RAINBOW) e 2ª linha de GC
Ramucirumabe (Cyramza®, IMC-1121B) — anti-VEGFR2: Anticorpo monoclonal IgG1 que bloqueia VEGFR2 (receptor de VEGF tipo 2) → inibe angiogênese. Diferente de bevacizumabe (anti-VEGF-A ligante) — ramucirumabe bloqueia o receptor, não o ligante. Dose: 8 mg/kg IV q2sem ou 10 mg/kg q3sem (variando por indicação).
REGARD (Fuchs et al., Lancet 2014) — ramucirumabe monoterapia vs. placebo em GC/GEJ 2ª linha: 355 pacientes GC/GEJ avançado pós-platina. Ramucirumabe 8 mg/kg q2sem vs. placebo. SG: 5,2 vs. 3,8 meses (HR 0,78; P=0,047). ORR: 3,4% vs. 2,6% (baixo ORR mas controle de doença). Aprovação FDA: abril 2014 para GC/GEJ avançado pós-platina. Primeiro biológico aprovado em monoterapia em 2ª linha GC.
RAINBOW (Wilke et al., Lancet Oncol 2014) — ramucirumabe + paclitaxel vs. paclitaxel em GC/GEJ 2ª linha: 665 pacientes GC/GEJ avançado pós-platina. Ramucirumabe 8 mg/kg q2sem + paclitaxel semanal (80 mg/m²) vs. paclitaxel. SG: 9,6 vs. 7,4 meses (HR 0,81; P=0,017). ORR: 28% vs. 16%. SLP: 4,4 vs. 2,9 meses. Aprovação FDA: dezembro 2014 para GC/GEJ avançado pós-platina. Combinação ramucirumabe + paclitaxel tornou-se padrão de 2ª linha pós-platina.
Nivolumabe monoterapia pós-quimio em GC (CheckMate-032/ATTRACTION-2): CheckMate-032: nivolumabe em GC r/r (≥3ª linha). ORR: 12%. DCR: 47%. SG: 6,2 meses. ATTRACTION-2 (asiático, Kang et al., Lancet 2017): nivolumabe vs. placebo GC pós-≥2 linhas. SG: 5,3 vs. 4,1 meses (HR 0,63; P<0,001). Aprovação FDA (acelerada): junho 2020 para GC/GEJ r/r pós-≥2 linhas.
Pembrolizumabe monoterapia em GC PD-L1 CPS≥1 (KEYNOTE-059): KEYNOTE-059: ORR 11,6% em pré-tratado GC CPS≥1. Aprovação acelerada: setembro 2017 — retirada em 2021 após KEYNOTE-061 falhar em 2ª linha. Pembrolizumabe como monoterapia 2ª linha em GC: NÃO aprovado após ensaio de fase III negativo.
Zolbetuximab (CLDN18.2), T-DXd em HER2+ gástrico e perspectivas 2025
Zolbetuximab (IMAB362) — anti-CLDN18.2: Anticorpo IgG1 anti-claudina 18.2 (CLDN18.2). CLDN18.2 é expressa no epitélio gástrico normal (basolateral, inacessível) mas em GC torna-se acessível (desorganização celular). Expressa em ~38% dos GC CLDN18.2-positivo (IHC ≥2+ em ≥40% células).
SPOTLIGHT (Shah et al., Lancet 2023): 565 pacientes GC/GEJ HER2- CLDN18.2+ (≥2+ em ≥75% células) 1ª linha. Zolbetuximab + FOLFOX vs. FOLFOX. SG: 18,2 vs. 15,5 meses (HR 0,75; P=0,0053). SLP: 10,6 vs. 8,7 meses.
GLOW (Xu et al., Lancet Oncol 2024): zolbetuximab + CAPOX vs. CAPOX em CLDN18.2+/HER2- GC. SG: 14,4 vs. 12,2 meses (HR 0,77; P=0,0014).
Aprovação FDA: outubro 2024 para GC/GEJ CLDN18.2+ HER2- 1ª linha com FOLFOX ou CAPOX. Primeiro tratamento alvo-dirigido CLDN18.2 aprovado.
T-DXd (Enhertu, trastuzumabe dextecan) em HER2+ gástrico: DESTINY-Gastric01 (Shitara et al., NEJM 2020): T-DXd vs. quimio em GC HER2+ pós-≥2 linhas (incluindo trastuzumabe). ORR: 51,3% vs. 14,3%. SG: 12,5 vs. 8,4 meses (HR 0,59; P=0,01). Aprovação FDA: janeiro 2021 para GC HER2+ pós-trastuzumabe. DESTINY-Gastric02 (Song et al., Nat Med 2023): T-DXd em GC HER2+ população ocidental pós-trastuzumabe. ORR: 41,8%. SG: 12,1 meses.
Algoritmo de tratamento GC avançado 2025: 1ª linha HER2+: trastuzumabe + pembrolizumabe + platina + fluoropirimidina (KEYNOTE-811) 1ª linha HER2-/CPS≥5: nivolumabe + FOLFOX/XELOX (CheckMate-649) 1ª linha CLDN18.2+/HER2-: zolbetuximab + FOLFOX/CAPOX (SPOTLIGHT/GLOW) 2ª linha pós-platina: ramucirumabe + paclitaxel (RAINBOW) — independente de HER2 2ª linha HER2+: T-DXd se pós-trastuzumabe (DESTINY-Gastric) 3ª linha+: nivolumabe (ATTRACTION-2), trifluridina+tipiracil (TAS-102), outros