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← Blog·Oncologia de Precisão08 de julho de 2026

Imunoterapia em Carcinoma de Endométrio: KEYNOTE-158 MSI-H, Lenvatinibe+Pembrolizumabe (KEYNOTE-775/Study 309), Dostarlimabe (GARNET) e Nivolumabe+Ipilimumabe

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BioPeptídeos Editorial
Equipe Peptídeos Bio
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Classificação molecular TCGA do endométrio e implicações terapêuticas

Carcinoma de endométrio — epidemiologia: CCE é o câncer ginecológico mais comum nos países desenvolvidos (pós-menopausais, sangramento pós-menopausa como sintoma precoce). >90% são endometrióides de baixo grau → excelente prognóstico com cirurgia. Subtipos de mau prognóstico: seroso (~10%), células claras, carcinosarcoma (MMMT — tumor mülleriano misto maligno).

Classificação molecular TCGA (2013) — 4 grupos:

  1. POLE ultramutado (~7-10%): mutações em exonuclease de POLE → TMB extremamente alta (>100 mut/Mb) + MSI-H. Paradoxalmente: ÓTIMO prognóstico mesmo em estágio avançado. Máxima resposta a IO (vacinas neoantígeno, IO padrão).
  2. MSI-H/dMMR (~30%): hipermetilação de MLH1 ou mutações germline MMR (Lynch). TMB alta. IO eficaz (pembrolizumabe/dostarlimabe ORR ~50-57%). Prognóstico intermediário-favorável.
  3. Cópia baixa não-específica (CNL) — "serous-like" (~40%): CTNNB1 (β-catenina) mutado em endometrióide, PTEN, PIK3CA. Prognóstico intermediário.
  4. CNH (cópia alta) / TP53-mutado (~20%): seroso, células claras, carcinosarcoma. TP53 mutado em quase 100%. Pior prognóstico. Similar ao câncer seroso de ovário molecularmente.

Aplicação clínica dos subtipos TCGA: ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer): classificação prática em 4 grupos usando IHC MMR + POLE + p53. POLE mutado: omissão de radioterapia adjuvante explorada em estudos (recorrências raras mesmo sem tratamento adjuvante). dMMR/MSI-H: menos benefício de QT adjuvante (já melhor prognóstico que TP53), IO em recidiva eficaz. CNH/TP53-anormal: mais benefício de QT adjuvante, pior resposta a IO isolada.

Biomarkers: dMMR/MSI-H: IHC MMR (MLH1/PMS2/MSH2/MSH6) ou PCR MSI. POLE: sequenciamento exon 9/10/13 de POLE. p53: IHC p53 (pattern anormal: ausente ou superexpresso).

KEYNOTE-158 dMMR endometrial e GARNET — dostarlimabe em CCE recorrente

KEYNOTE-158 coorte D — pembrolizumabe em endométrio MSI-H pré-tratado: 49 pacientes carcinoma de endométrio avançado MSI-H pré-tratados. Pembrolizumabe 200 mg q3sem. ORR: 57,1%. CR: 12,2%. Duração mediana de resposta: 24 meses+. SLP: 13,1 meses. SG: mediana não atingida. Aprovação FDA: setembro 2017 para endométrio MSI-H/dMMR pré-tratado (como parte da aprovação tumor-agnóstica).

KEYNOTE-158 coorte E (endometrial proficiente em MMR, MSS): ORR apenas ~3% com pembrolizumabe monoterapia → IO isolada não funciona em endometrial MMR-proficiente.

GARNET (Oaknin et al., Lancet Oncol 2022) — dostarlimabe em endométrio e outros tumores r/r: Dostarlimabe (TSR-042): anti-PD-1 humanizado. Dois coortes de endométrio no GARNET: Coorte A1 (dMMR/MSI-H): 129 pacientes. ORR: 41,6%. CR: 9,3%. Duração mediana: 34,7 meses. Coorte A2 (MMRp/MSS): 173 pacientes. ORR: 13,3% — maior que pembrolizumabe isolado, mas ainda modesto. Aprovação FDA: abril 2021 para endométrio r/r (acelerada), 2023 (regular) para dMMR recorrente.

Nivolumabe + ipilimumabe em endometrial MSI-H: CheckMate-10174: nivolumabe + ipilimumabe em CCE e outros tumores gynecológicos MSI-H. ORR: ~36%. Dados menores.

Pembrolizumabe em 1ª linha endometrial (RUBY — dostarlimabe, NRG-GY018): Ruby (Mirza et al., NEJM 2023): 494 pacientes CCE avançado/recorrente 1ª linha. Dostarlimabe + carboplatina + paclitaxel vs. placebo + QT. dMMR: PFS HR 0,28 (2 anos PFS: 61% vs. 16%). pMMR: PFS HR 0,76 (P NS — não significativo em pMMR isolado).

NRG-GY018 (Eskander et al., NEJM 2023): 816 pacientes CCE avançado/recorrente 1ª linha. Pembrolizumabe + carbo + paclitaxel vs. placebo + QT. dMMR: PFS HR 0,30. pMMR: PFS HR 0,54 (P<0,001 — positivo até em pMMR!).

Aprovação FDA: dezembro 2022 (pembrolizumabe + carbo + paclitaxel em CCE avançado/recorrente, qualquer MMR).

KEYNOTE-775 e Study 309: lenvatinibe + pembrolizumabe para endometrial pMMR

Racional de lenvatinibe + pembrolizumabe em CCE pMMR: Lenvatinibe (VEGFR1/2/3, FGFR, RET, KIT): inibe angiogênese → pode reduzir VEGF imunossupressor no microambiente → torna tumor mais imunogênico ("normalização vascular + imune"). Pembrolizumabe + lenvatinibe: sinergismo potencial — lenvatinibe reduz supressão imune induzida por VEGF + pembrolizumabe libera T CD8+.

KEYNOTE-775 / Study 309 (Makker et al., NEJM 2022) — lenvatinibe + pembrolizumabe vs. quimio em CCE avançado pré-tratado: 827 pacientes CCE avançado/recorrente pós-1 linha de platina. Lenvatinibe 20 mg/dia + pembrolizumabe 200 mg q3sem vs. quimio padrão (doxorrubicina ou paclitaxel — escolha do investigador).

Todos os pacientes: SLP: 7,2 vs. 3,8 meses (HR 0,56; P<0,001). SG: 18,3 vs. 11,4 meses (HR 0,62; P<0,001). ORR: 31,5% vs. 14,7%.

dMMR (n=130): SLP 13,1 vs. 4,2 meses (HR 0,34). SG: 30,4 vs. 15,5 meses. pMMR (n=697): SLP 6,6 vs. 3,8 meses (HR 0,60; P<0,001). SG: 17,4 vs. 12,0 meses (HR 0,68; P<0,001).

Aprovação FDA: março 2021 para endometrial avançado, pMMR ou dMMR, pós-platina.

Importância do KEYNOTE-775: mostrou que lenvatinibe+pembro funciona MESMO em pMMR/MSS — onde IO isolada falha. Isso deve-se ao sinergismo VEGFR+PD-1. Tornou-se o padrão de 2ª linha em CCE independente de MMR.

Toxicidade específica de lenvatinibe: Hipertensão: 60% qualquer grau, grau 3 ~38%. Necessita monitoramento de PA e anti-hipertensivos. Fadiga, proteinúria, diarreia, disfonia, hipotireoidismo (TSH q8 semanas). Ajuste de dose a 14 mg ou 10 mg se toxicidade grau 2-3 persistente.

Carcinosarcoma e células claras uterinos — tratamento e perspectivas

Carcinosarcoma uterino (tumor mülleriano misto maligno — MMMT): Composto de componente carcinomatoso (glandular) + sarcomatoso (heterólogo ou homólogo). Tumor raro, altamente agressivo, >70% apresentam-se estágio III-IV. TP53 mutado em >90% (grupo CNH). Resposta à IO: limitada vs. dMMR CCE. Sem alvo molecular estabelecido além de MSI-H (raro em MMMT).

TRATAMENTO: ifosfamida + paclitaxel (padrão por décadas — GOG 232B). Carboplatin + paclitaxel aceito (melhor tolerado). IO + QT (Study 309/KEYNOTE-775 incluiu carcinosarcoma): benefício modesto em pMMR.

HER2: amplificado em 30-60% dos carcinosarcomas e de células claras. Trastuzumabe + platinum + paclitaxel: GOG 3056 fase II (resultados aguardados). T-DXd em estudo para HER2+ endometrial.

Células claras uterinas: <5% dos CCE mas alto risco de metástase. TP53-mutado geralmente. MSI-H raro. ARID1A mutado (proteína SWI/SNF) em ~30% → sinalização WNT. Sem alvo aprovado específico. Tratamento: platina + taxano → lenvatinibe+pembro 2ª linha (KEYNOTE-775 incluiu células claras).

Selinexor (XPO1 inibidor) em CCE: SIENDO: selinexor 80 mg semanal em CCE avançado pMMR pós-platina. PFS: 3,8 vs. 3,0 meses (HR 0,70; P=0,11 — NS). Análise pré-especificada: CTNNB1 mutado (β-catenina ativado): PFS HR 0,33 (positivo) — potencial biomarcador. Sem aprovação, mas dado interessante em CTNNB1-mutado.

Perspectivas em CCE avançado (2025): 1ª linha qualquer MMR: carboplatin + paclitaxel + pembrolizumabe (NRG-GY018) ou dostarlimabe (RUBY). 2ª linha pós-platina: lenvatinibe + pembrolizumabe (KEYNOTE-775) — qualquer MMR. 2ª linha dMMR: pembrolizumabe ou dostarlimabe monoterapia. HER2+: trastuzumabe em estudos. BRCA/HRD: olaparibe em estudos.

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

O que é carcinoma de endométrio e quais os tipos mais difíceis de tratar?+

Carcinoma de endométrio é o câncer do revestimento interno do útero, o mais comum câncer ginecológico nos países desenvolvidos. A maioria (~90%) são endometrióides de baixo grau — cânceres lentos, detectados cedo pelo sangramento pós-menopausa, e com excelente prognóstico após cirurgia. Os subtipos difíceis são os de alto grau: carcinoma seroso (~10%): biologicamente similar ao câncer de ovário seroso, muito agressivo, com TP53 mutado em quase todos os casos; carcinoma de células claras: raro mas agressivo; carcinosarcoma (MMMT): o mais agressivo, com componente de carne sarcomatosa. Esses subtipos raramente são detectados precocemente e frequentemente recidivam mesmo após tratamento inicial.

Para que serve a classificação TCGA no câncer de endométrio?+

A classificação molecular TCGA dividiu os cânceres de endométrio em 4 grupos com prognóstico e sensibilidade a tratamentos muito diferentes: (1) POLE ultramutado: possui defeito na correção de DNA (enzima POLE) que gera centenas de mutações — paradoxalmente tem o melhor prognóstico de todos, responde excelentemente à imunoterapia e pode ser possível evitar radioterapia após cirurgia; (2) MSI-H/dMMR (~30%): respondem muito bem à imunoterapia (pembrolizumabe/dostarlimabe, ORR >50%); (3) Grupo padrão sem alterações específicas: prognóstico intermediário; (4) TP53-mutado/alta aneuploidia (~20%): inclui o carcinoma seroso e células claras — pior prognóstico, mais resistente à imunoterapia isolada. Na prática, testar MMR (por IHC ou PCR), POLE, e p53 no tumor guia as decisões de tratamento adjuvante e no cenário metastático.

Por que lenvatinibe + pembrolizumabe funciona no câncer de endométrio que não é MSI-H?+

Essa é uma das descobertas mais importantes do estudo KEYNOTE-775: a combinação de lenvatinibe (inibidor de VEGF/angiogênese) com pembrolizumabe (anti-PD-1) funciona mesmo em tumores que normalmente não respondem à imunoterapia isolada (pMMR/MSS). A explicação provável é que lenvatinibe bloqueia o VEGF — que além de estimular vasos sanguíneos, também suprime o sistema imune dentro do tumor. Ao reduzir o VEGF, lenvatinibe 'normaliza' o ambiente imunológico do tumor, tornando-o mais receptivo ao ataque dos linfócitos T liberados pelo pembrolizumabe. O resultado foi que lenvatinibe+pembrolizumabe prolongou a sobrevida de 12 para 18 meses versus quimioterapia em todos os pacientes — incluindo os MSS — um resultado que abriu uma nova opção de 2ª linha para o grupo de pior prognóstico (pMMR) que antes não tinha IO disponível.

Dostarlimabe é diferente do pembrolizumabe?+

São medicamentos da mesma classe (anticorpos anti-PD-1) com mecanismo idêntico, mas de fabricantes diferentes (dostarlimabe da GSK, pembrolizumabe da MSD). A eficácia clínica em endométrio parece similar: dostarlimabe (GARNET): ORR 41% em dMMR endometrial; pembrolizumabe (KEYNOTE-158): ORR 57% em dMMR endometrial. As aprovações são semelhantes. A distinção mais prática é em 1ª linha: dostarlimabe + carbo + paclitaxel (RUBY) e pembrolizumabe + carbo + paclitaxel (NRG-GY018) são ambos aprovados, com resultados similares. A disponibilidade, custo e acesso em diferentes países/sistemas de saúde geralmente determinam a escolha entre eles, não diferenças clínicas significativas.

Referências Científicas

  1. . , .
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Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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