PD-L1 em CPNPC — como medir, como interpretar e quem beneficia de IO
PD-L1 em CPNPC — biomarcador central: PD-L1 (CD274) — expresso por células tumorais e células imunes no microambiente. Dois sistemas de score: TPS (Tumor Proportion Score): % de células tumorais viáveis com membrana marcada (IHC 22C3 de Dako, 28-8 de Dako). Usado para pembrolizumabe. CPS (Combined Positive Score): # células PD-L1+ (tumor + imune) / total células tumorais × 100. Usado para gastrointestinal, cervical. IC score (Immune Cell score): % células imunes marcadas. Usado para atezolizumabe (SP142 Ventana).
Cortes de PD-L1 TPS em CPNPC: TPS ≥50%: alto. ~25-30% dos CPNPC. Resposta excelente a pembrolizumabe mono. TPS 1-49%: positivo mas baixo/moderado. ~25-30% dos CPNPC. TPS <1%: negativo. ~40-50% dos CPNPC. IO mono pouco eficaz, mas IO+quimio ainda adiciona benefício.
Quem NÃO deve receber IO de 1ª linha em CPNPC: Mutações driver com TKI aprovados: EGFR mutado (éxons 19/21) → osimertinibe 1ª linha. ALK rearranjo → alectinibe/lorlatinibe. ROS1 → crizotinibe/entrectinibe. RET fusão → selpercatinibe. MET ex14 → capmatinibe/tepotinibe. BRAF V600E → dabrafenibe+trametinibe. NTRK → larotrectinibe/entrectinibe. Nesses casos, TKI é superior à IO (pelo menos em TKI naive) e IO pode ser reservada para pós-TKI. KRAS G12C: sem TKI de 1ª linha aprovado → pode receber IO±quimio 1ª linha → sotorasibe/adagrasibe 2ª linha.
Toxicidade de pembrolizumabe em CPNPC: Pneumonite imune: 3-5% grau ≥3. O mais temido em pulmão (orgão-alvo). Sintomas: tosse progressiva, dispneia, redução de SpO2, novos infiltrados no CT. Manejo: corticoide (prednisona 1-2 mg/kg → taper 4-6 semanas), rituximabe ou micofenolato se refratário. Endocrinopatias: hipotiroidismo/hiperfunção tireóide ~10%, hipopituitarismo <1%. Colite, hepatite, nefrite imune: menos frequentes que em melanoma.
KEYNOTE-024: pembrolizumabe mono superior à quimio em PD-L1≥50%
KEYNOTE-024 (Reck et al., NEJM 2016) — pembrolizumabe vs. quimio platina em CPNPC PD-L1≥50%: 305 pacientes CPNPC metastático (escamoso e não-escamoso), sem mutação EGFR/ALK, PD-L1 TPS ≥50%, sem tratamento sistêmico prévio. Pembrolizumabe 200 mg q3sem vs. platina+pemetrexede ou platina+carboplatina.
SLP: 10,3 vs. 6,0 meses (HR 0,50; P<0,001). SG: 26,3 vs. 14,2 meses (HR 0,62; P=0,005). ORR: 44,8% vs. 27,8%.
Aprovação FDA: outubro 2016 para CPNPC metastático PD-L1≥50% sem EGFR/ALK.
KEYNOTE-024 — atualização 5 anos (Reck et al., JCO 2019, Lancet Oncol 2021): SG 5 anos: 31,9% (pembro) vs. 16,3% (quimio). Confirmou que ~32% dos CPNPC PD-L1≥50% alcançam sobrevida longa com pembro mono — o "plateau" esperado de IO de longo prazo.
Comparação nivolumabe vs. quimio em PD-L1 alto: CheckMate-026 (Carbone et al., NEJM 2017): nivolumabe vs. quimio em CPNPC PD-L1≥5% ou ≥50%. Resultado: NEGATIVO — nivolumabe não superior à quimio em PD-L1≥5% ou ≥50%. Possível razão: cutoff de nivolumabe (PD-L1 score de células imunes + tumorais IC≥1%/TC≥5%) vs. TPS de pembrolizumabe. Implicação: TPS ≥50% (22C3 Dako) é mais preditivo que IC/TC de nivolumabe.
Pembrolizumabe + quimio vs. pembro mono em PD-L1 alto: KEYNOTE-598 (combinou nivo+ipi vs. pembro em PD-L1≥50%): pembro mono não-inferior a nivo+ipi. Combinações IO+IO sem adicionar benefício sobre pembro mono em CPNPC PD-L1 alto. IMPOWER110 (atezolizumabe mono vs. quimio em SP142 alto): positivo em TC3 ou IC3 (~25%). Alternativa mas pembro mono permanece o padrão preferido.
KEYNOTE-189 e KEYNOTE-407: pembrolizumabe+quimio em toda 1ª linha CPNPC
KEYNOTE-189 (Gandhi et al., NEJM 2018) — pembrolizumabe + pemetrexede + platina vs. quimio em CPNPC não-escamoso: 616 pacientes CPNPC metastático não-escamoso sem EGFR/ALK (incluídos PD-L1 qualquer, até negativo). Pembro 200 mg q3sem + carboplatina/cisplatina + pemetrexede × 4 ciclos → pembro + pemetrexede manutenção.
SG: 22,0 vs. 10,7 meses (HR 0,56; P<0,001). SLP: 9,0 vs. 4,9 meses (HR 0,48; P<0,001). ORR: 47,6% vs. 18,9%.
Benefício em todos os subgrupos por PD-L1: PD-L1 <1%: SG 17,3 vs. 10,5 meses (HR 0,59). PD-L1 1-49%: SG 23,1 vs. 11,0 meses (HR 0,56). PD-L1 ≥50%: SG não atingida vs. 13,0 meses (HR 0,59).
Aprovação FDA: agosto 2018 para CPNPC metastático não-escamoso sem EGFR/ALK, com carbo+peme (1ª linha, qualquer PD-L1).
KEYNOTE-407 (Paz-Ares et al., NEJM 2018) — pembrolizumabe + carbo + paclitaxel/nab-paclitaxel em CPNPC escamoso: 559 pacientes CPNPC metastático escamoso sem tratamento prévio (qualquer PD-L1). Pembro 200 mg q3sem + carboplatina + paclitaxel (ou nab-paclitaxel) × 4 ciclos → pembro manutenção.
SG: 15,9 vs. 11,3 meses (HR 0,64; P<0,001). SLP: 6,4 vs. 4,8 meses (HR 0,56; P<0,001). ORR: 57,9% vs. 38,4%.
Aprovação FDA: outubro 2018 para CPNPC metastático escamoso com carbo+taxano (1ª linha, qualquer PD-L1).
IMPOWER150 — atezolizumabe + bevacizumabe + quimio (não-escamoso, único em EGFR/ALK pós-TKI): Coberto anteriormente (C298): IMpower150 é único IO aprovado em CPNPC não-escamoso pós-TKI EGFR/ALK. Atezolizumabe + bevacizumabe + carboplatin + paclitaxel (ABCP) — único regime IO aprovado nesse cenário específico.
Resistência à IO em CPNPC, KRAS G12C e sequência terapêutica 2025
Resistência adquirida à IO em CPNPC: ~70% dos pacientes inicialmente responsivos progridem dentro de 2 anos. Mecanismos de resistência adquirida: Upregulação de co-inibidores alternativos: LAG-3, TIM-3, TIGIT expressão aumentada em T exaustos pós-IO. Perda de apresentação de antígenos: mutações em beta-2 microglobulina (B2M) → sem MHC I → T CD8+ não reconhecem tumor. Amplificação de MDM2 ou perda de CDKN2A: resistência a apoptose. Emergência de clones com baixa TMB. WNT/β-catenina ativação: exclui T do tumor. Loss of JAK1/2: sinalização de IFN-γ → MHC II não induzido → evasão imune.
TIGIT e o futuro dos co-inibidores: TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) — co-receptor inibitório em células T. Expresso em T exaustos junto com PD-1. SKYSCRAPER-01 (tiragolumabe + atezo vs. atezo em CPNPC PD-L1 TPS≥50%): NEGATIVO (NS para SLP e SG). Domvanalimab + zimberelimab em 1ª linha: dados emergindo. Campo promissor mas ainda sem aprovação.
Sequência em CPNPC metastático sem driver (2025): PD-L1 TPS ≥50%: pembrolizumabe mono (KEYNOTE-024) PD-L1 qualquer ou TPS 1-49%: pembrolizumabe + quimio (KEYNOTE-189 não-esc, KEYNOTE-407 esc) — ou considerar pembro mono em TPS≥50% Escamoso TPS≥50%: pembro mono ou pembro+quimio (ambos aprovados) 2ª linha pós-IO: docetaxel ± ramucirumabe (CPNPC) ou docetaxel + nintedanibe (não-esc — LUME-Lung 1) KRAS G12C (não-escamoso, ~13%): 1ª linha pembro+quimio → 2ª linha sotorasibe ou adagrasibe
IO em estágio III pós-QRTX: PACIFIC (durvalumabe pós-QRTX) — padrão para CPNPC III não-ressecável. Coberto em C309. NivoRad (nivolumabe + RT estereotáxica em lesão única + durvalumabe): resultados emergindo.