Epidemiologia, HPV e biologia do carcinoma cervical
Carcinoma do colo uterino (CCU) — panorama epidemiológico: CCU é a 4ª causa de câncer feminino globalmente. >99% causados por HPV (Human Papillomavirus). HPV 16/18 responsáveis por ~70% dos cânceres cervicais. Outros oncogênicos: 31, 33, 45, 52, 58. No Brasil: ~17.000 novos casos/ano, 6.000 mortes — maior incidência em Norte e Nordeste.
Vacinação: Gardasil 9 (4HPV+HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) protege contra 90% dos CCR e 90% de papilomas genitais. SUS oferece Gardasil 4 ou Gardasil 9 para meninas 9-14 anos (e meninos em algumas regiões). Cura se vacinada antes da exposição sexual: redução de lesões precursoras >90%.
Biologia molecular do CCU: HPV oncoproternas E6 e E7: E6 → degrada TP53 (inativa supressor tumoral de apoptose). E7 → degrada pRb (inativa freio do ciclo celular) → proliferação descontrolada.
Subtipo histológico:
- Carcinoma escamoso: 70-80%. HPV 16/18 principalmente.
- Adenocarcinoma: 20-25%. HPV 18 principalmente. Maior risco de metástases ocultas. Pior prognóstico que escamoso avançado.
- Adenoescamoso: raro. Pior prognóstico.
Estadiamento FIGO (2018): IA (microinvasivo), IB1-3 (invasivo cervical localizado), IIA/IIB (extensão vagina/paramétrio), IIIA/B/C (extensão pélvica/linfonodos), IVA/B (bexiga/reto ou distante).
Tratamento por estágio:
- IA-IB1 (≤2 cm): cirurgia (traquelectomia radical ou histerectomia radical)
- IB2-IIB: radioquimio concomitante (cisplatina semanal 40 mg/m² + EBRT + braquiterapia intracavitária) — padrão de cura
- IIIA-IVA: radioquimio — taxas de controle 40-70% em III, piores em IVA
- IVB/Recidiva à distância → sistêmico
GOG 240, KEYNOTE-826 e a revolução da imunoterapia em 1ª linha do CCU metastático
GOG 240 (Tewari et al., NEJM 2014) — bevacizumabe na 1ª linha do CCU metastático: 452 pacientes CCU persistente/recorrente/metastático 1ª linha. Platinum (cisplatina ou topotecano) + paclitaxel ± bevacizumabe 15 mg/kg. SG: 17,0 vs. 13,3 meses com bevacizumabe (HR 0,71; P=0,004). ORR: 48% vs. 36%. Aprovação FDA: agosto 2014. Estabeleceu platina+taxano+bevacizumabe como padrão por quase 10 anos.
KEYNOTE-826 (Colombo et al., NEJM 2021) — pembrolizumabe adicionado ao padrão GOG 240: 617 pacientes CCU metastático/recorrente 1ª linha. Platina (cisplatina ou carboplatina) + paclitaxel + bevacizumabe (opcional se PD-L1 ≥1%) ± pembrolizumabe 200 mg q3sem.
Em PD-L1 CPS ≥1 (>90% dos tumores): SG: 24,4 vs. 16,5 meses (HR 0,64; P<0,001). SLP: 10,4 vs. 8,2 meses (HR 0,61; P<0,001). ORR: 66% vs. 48%.
Em todos os pacientes (independente de PD-L1): SG: 26,0 vs. 13,3 meses (HR 0,67; P<0,001). SLP: 10,4 vs. 8,2 meses.
Aprovação FDA: outubro 2021 para CCU metastático/recorrente PD-L1 CPS ≥1 (com ou sem bevacizumabe).
Cemiplimabe (CALLA — cemiplimabe pós-QRTX em estágio IIB-IVA): Cemiplimabe (anti-PD-1) após QRTX completada (radioquimio ± braquiterapia) em CCU localmente avançado (IIB-IVA). 608 pacientes. PFS: 0,68 (HR; P=0,003). Aprovação FDA: novembro 2023 para CCU IIB-IVA pós-QRTX.
Nivolumabe em CCU 2ª linha: CheckMate-358: nivolumabe em CCU/endométrio/vulva r/r. ORR: 26% em CCU pré-tratado. Sem aprovação específica.
Tisotumabe vedotina (TIVDAK®) — ADC anti-Fator Tecidual (TF) em CCU
Tisotumabe vedotina (TIVDAK®, TV-006): ADC: anticorpo anti-TF (Fator Tecidual, F3, CD142) + payload MMAE (monometil auristatina E — inibidor de tubulina, mesmo payload de brentuximabe vedotina). Linker: protease-clivável (catepsina B no endossomo/lisossoma).
TF (Fator Tecidual): receptor de membrana normalmente presente em fibroblastos/tecido extravascular. Função normal: iniciar cascata de coagulação ao ligar-se a FVII. Superexpresso em >80% dos carcinomas cervicais (escamoso e adenocarcinoma) e em outros tumores (CPNPC, CCRm, bexiga, endométrio). TF sinaliza também via PAR2 → proliferação, angiogênese. ADC anti-TF entrega MMAE para destruição da tubulina das células TF+.
innovaTV 204 (fase II) — tisotumabe em CCU 2ª linha: 101 pacientes CCU r/r pré-tratado (≥1 linha de platinum). Tisotumabe vedotina 2 mg/kg q3sem. ORR: 24%. DCR: 72%. Duração mediana de resposta: 8,3 meses. SG: 12,1 meses. Aprovação FDA (acelerada): setembro 2021 para CCU r/r pós-platinum.
innovaTV 301 (fase III, Vergote et al., NEJM 2023) — tisotumabe vs. quimio padrão em CCU r/r: 502 pacientes CCU r/r após 1 linha de platinum. Tisotumabe 2 mg/kg q3sem vs. quimio padrão (topotecan, vinorelbina, gemcitabina, irinotecano, ou pemetrexed — escolha do investigador).
SG: 11,5 vs. 9,5 meses (HR 0,70; P=0,004). SLP: 4,2 vs. 2,9 meses (HR 0,67; P<0,001). ORR: 17,8% vs. 5,2%.
Aprovação FDA (regular): março 2024 para CCU r/r pós-1ª linha.
Toxicidades específicas de tisotumabe vedotina: Toxicidade ocular: similar a mirvetuxumabe (MMAE e maytansinoide afetam córnea). Conjuntivite, lacrimejamento, visão turva: ~57% qualquer grau, grau ≥3 ~8%. Profilaxia: colírio vasoconstritor (tetrizolina/nafazolina) + colírio de corticoide (loteprednol) antes e após infusão + tampão de gel de dex intracamelar em alguns protocolos. Sangramento (anti-TF interfere com coagulação): epistaxe, sangramento gengival, hematúria — grau 1-2 em 31%, raro grau ≥3. Neuropatia periférica: MMAE acumula axonalmente (similar a brentuximabe). Alopecia moderada (~40%).
Sequência de tratamento e perspectivas futuras em CCU avançado
Algoritmo de tratamento CCU metastático/recorrente (2025): 1ª linha: pembrolizumabe + platinum + paclitaxel ± bevacizumabe (KEYNOTE-826) Critério: PD-L1 CPS ≥1 (>90% elegíveis). Bevacizumabe: se sem contraindicação (fístula pré-existente, função renal OK, sem hemorragia ativa).
2ª linha (pós-platinum + pembro): Tisotumabe vedotina (innovaTV 301) — PREFERIDO se TF expressão (maioria dos casos). Topotecan, vinorelbina, irinotecano, gemcitabina — alternativas por toxicidade ou indisponibilidade de TV.
3ª linha em diante: bevacizumabe (se não usado), anti-PD-1 (se não usado), nivolumabe.
Combinação tisotumabe + pembrolizumabe (iMOST + innovaTV 205): innovaTV 205 (fase Ib/II): tisotumabe + pembrolizumabe ± trastuzumabe em CCU 1ª linha (pré-platinum). ORR: 42% em 1ª linha. Explorando combinação ADC + IO como alternativa sem platinum.
HER2 em CCU: HER2 amplificado/superexpresso em ~25% dos adenocarcinomas de colo. Trastuzumabe + tisotumabe em iMOST: ORR melhorada. DESTINY-PanTumor02 (T-DXd em tumores HER2+): CCU incluído. Dados emergindo.
Câncer cervical localmente avançado — imunoterapia pós-QRTX: KEYNOTE-A18 (pembrolizumabe + QRTX): 1060 pacientes CCU locorregional (IB2-IVA). pembro + QRTX vs. QRTX. PFS: 0,70 (HR; P<0,001). Aprovação FDA: janeiro 2024 para CCU localmente avançado (IB2/II/IIIA/IIIB) com QRTX concorrente. Cemiplimabe pós-QRTX (CALLA): aprovado novembro 2023. Dois regimes de IO em CCU localmente avançado agora aprovados — combinado vs. consolidação pós-QRTX.
Vacinação terapêutica HPV: Vacinas HPV terapêuticas (não profiláticas) em desenvolvimento: ISA101b (peptídeo HPV16 E6/E7) + pembrolizumabe: ORR 33% em CCU r/r HPV16+ (estudo de fase II promissor). mRNA-2416 (HPV oncoproteínas): fase I/II.