Sorafenibe: o pioneiro multi-kinase em CHC e tireoide
Sorafenibe (Nexavar®) — mecanismo: Sorafenibe é um inibidor de serina-treonina e tirosina quinase com perfil multi-alvo:
- RAF-1 (CRAF) e B-RAF: inibe a via MAPK (relevante em tireoide, melanoma)
- VEGFR1/2/3: anti-angiogênico
- PDGFR-β: anti-pericitos
- c-KIT, FLT3: atividade adicional
Sorafenibe no CHC (hepatocarcinoma): SHARP (Llovet et al., NEJM 2008): 602 pacientes com CHC avançado Child-Pugh A. Sorafenibe 400 mg BID vs. placebo. SG: 10,7 vs. 7,9 meses (HR 0,69; P<0,001). SLP: 5,5 vs. 2,8 meses.
Aprovação FDA: novembro 2007 — primeiro systemic treatment aprovado para CHC. Revolucionou o CHC (antes era principalmente paliação). Padrão por ~10 anos até 2018 (lenvatinibe) e 2020 (atezolizumabe+bevacizumabe).
Sorafenibe no carcinoma diferenciado da tireoide (CDT) refratário: Carcinoma papilífero e folicular da tireoide refratário a iodo radioativo. DECISION (Brose et al., NEJM 2014): sorafenibe vs. placebo. SLP: 10,8 vs. 5,8 meses (HR 0,59; P<0,001). Aprovação FDA 2013.
Toxicidades características do sorafenibe:
- Síndrome mão-pé (eritema palmo-plantar, calo, dor): 30-40%, o mais debilitante
- Diarreia: 55%
- Hipertensão: 30%
- Fadiga: 40%
- Rash/descamação: 40%
- Hipocalcemia: relevante em CDT (antagoniza efeito de cálcio)
- Hipotireoidismo: frequente em CDT (sorafenibe reduz conversão T4→T3)
Lenvatinibe: maior potência em CHC e tireoide, parceiro do pembrolizumabe
Lenvatinibe (Lenvima®) — mecanismo diferencial: Lenvatinibe inibe VEGFR1/2/3 com alta potência, FGFR1/2/3/4 (diferencial importante — FGFR não é bloqueado por sorafenibe/sunitinibe), RET, KIT e PDGFR-β. A inibição de FGFR explica parcialmente a maior potência em tumores que usam FGF como fator de crescimento.
REFLECT (Kudo et al., Lancet 2018) — lenvatinibe vs. sorafenibe em CHC: 954 pacientes com CHC avançado (Child-Pugh A). Lenvatinibe 12 mg/kg QD vs. sorafenibe 400 mg BID. SG: 13,6 vs. 12,3 meses (não-inferioridade confirmada, HR 0,92). SLP: 7,4 vs. 3,7 meses (HR 0,66; P<0,0001). ORR: 24% vs. 9%.
Aprovação FDA: agosto 2018 para CHC não-ressecável Child-Pugh A. Não-inferior a sorafenibe em SG mas melhor em SLP e ORR — mais respostas tumorais.
SELECT (Schlumberger et al., NEJM 2015) — lenvatinibe em CDT refratário: 392 pacientes com CDT refratário a iodo radioativo. Lenvatinibe 24 mg QD vs. placebo. SLP: 18,3 vs. 3,6 meses (HR 0,21; P<0,001). ORR: 64,8% vs. 1,5%. Atividade impressionante. Aprovação FDA: fevereiro 2015. Superior ao sorafenibe em SLP no CDT.
Lenvatinibe+pembrolizumabe (KEYNOTE-775/Study 309) — endométrio: 827 pacientes com carcinoma de endométrio avançado, pMSS (microsatellite stable) pré-tratado. Lenvatinibe 20 mg QD + pembrolizumabe 200 mg q3w vs. quimio. SLP: 6,6 vs. 3,8 meses (HR 0,60; P<0,001). SG: 17,4 vs. 12,0 meses (HR 0,68; P<0,001). Aprovação FDA: julho 2021 para endométrio avançado pMMR/MSS pós-quimio. Primeiro regime aprovado especificamente para endométrio pMMR.
Sequência no CHC pós-sorafenibe e pós-lenvatinibe
A revolução do CHC com atezolizumabe+bevacizumabe (IMbrave150, 2020): Atezolizumabe+bevacizumabe superou sorafenibe em CHC de primeira linha (SG 19,2 vs. 13,4 meses, HR 0,66), tornando-se o NOVO padrão de primeira linha. Sorafenibe e lenvatinibe são agora opções de primeira linha alternativas (onde atezo+bev é contraindicado: varizes esofágicas, risco de sangramento).
Sequência CHC pós-atezo+bev → qual TKI: 2ª linha após atezo+bev: sorafenibe ou lenvatinibe (se não usados em 1ª linha). Ou ensaios clínicos.
Regorafenibe (Stivarga®) — pós-sorafenibe: RESORCE (Bruix et al., Lancet 2017): regorafenibe vs. placebo em CHC tolerante a sorafenibe (sem progressão severa). SG: 10,6 vs. 7,8 meses (HR 0,63; P<0,001). Aprovação FDA 2017. Regorafenibe é TKI similar ao sorafenibe mas com mais alvos (VEGFR, TIE2, FGFR1, BRAF, RAF-1, KIT).
Cabozantinibe em CHC (CELESTIAL): CELESTIAL (Abou-Alfa et al., NEJM 2018): cabozantinibe vs. placebo pós-sorafenibe. SG: 10,2 vs. 8,0 meses (HR 0,76; P=0,005). Aprovação 2019.
Ramucirumabe (REACH-2) — AFP alto: Ramucirumabe (anti-VEGFR2 anticorpo, não TKI) em CHC pós-sorafenibe com AFP ≥400 ng/mL. SG: 8,5 vs. 7,3 meses (HR 0,71; P=0,019). Aprovação 2019 para CHC pós-sorafenibe+AFP elevado. Único biomarcador (AFP) usado para seleção em CHC.
Nivolumabe/pembrolizumabe em CHC: CheckMate 040: nivolumabe como segunda linha após sorafenibe — ORR 20% (acelerada, depois não confirmada formalmente vs. sorafenibe). KEYNOTE-394/KEYNOTE-240: pembrolizumabe não atingiu SG primária vs. placebo em CHC pós-sorafenibe.
Pazopanibe: sarcoma de partes moles e tumores raros
Pazopanibe (Votrient®) — mecanismo: Inibidor de VEGFR1/2/3, PDGFR-α/β, FGFR1/3, c-KIT, itk. Dose: 800 mg QD contínuo. Aprovado 2009 para CCR (não-inferior a sunitinibe em COMPARZ).
PALETTE — sarcoma de partes moles: Estudo pivotal (van der Graaf et al., Lancet 2012): 369 pacientes com sarcoma de partes moles avançado (liossarcoma excluído) pré-tratados. Pazopanibe 800 mg QD vs. placebo. SLP: 4,6 vs. 1,6 meses (HR 0,31; P<0,001). SG: 12,5 vs. 10,7 meses (NS mas tendência). ORR: 6% vs. 0% (baixo mas consistente com SPS — respostas em sarcoma são raras).
Aprovação FDA: abril 2012 para sarcoma de partes moles avançado não-adipocítico (excluindo GIST e adipocítico) pré-tratado.
Por que excluir lipossarcoma: Lipossarcoma bem diferenciado/desdiferenciado tem características moleculares diferentes (amplificação MDM2, CDK4) e não respondem a pazopanibe. GIST: usa imatinibe (c-KIT/PDGFR).
Pazopanibe no ovário: MITO-11: pazopanibe+medroxiprogesterona vs. medroxiprogesterona em carcinoma de ovário recidivado resistente a platina. SLP: 6,0 vs. 3,6 meses (HR 0,42). Aprovação não FDA mas usado off-label em alguns países.
Hepatotoxicidade do pazopanibe: A mais importante toxicidade de classe. ALT elevação em 53% (qualquer grau), grau 3+ em 10-12%. Monitorar ALT/AST a cada 4 semanas × 4 meses, depois por suspeita. Se ALT >3× LSN: suspender. Interação com CYP3A4 — evitar cetoconazol (aumenta pazopanibe dramatically).
Manejo de toxicidades de TKI anti-VEGFR na prática clínica
Síndrome mão-pé (PPE — Palmar-Plantar Erythrodysesthesia): Presente em 30-50% com sorafenibe, cabozantinibe, regorafenibe. Menos com sunitinibe, lenvatinibe. Manifestações: eritema, edema, hipercalosa e formação de calo nas palmas e plantas, que pode virar bolhas, fissuras, ulcerações, dor intensa (dificuldade de andar). Grading: Grau 1 (eritema sem dor) → continuar TKI, hidratante intenso (urea 10-20%, vaselina), meias macias, cuidar das queratoses. Grau 2 (dor, compromete atividades): reduzir dose. Grau 3 (úlceras, impossível andar): suspender até grau ≤1. Prevenção: hidratação contínua, palmilhas de silicone (distribuem pressão), meias de algodão, evitar sapatos apertados.
Hipertensão: Monitor de PA em casa 2× semana no primeiro mês. Reduzir sal na dieta. IECA/BRA são preferidos (também protegem contra proteinúria de bevacizumabe). Anlodipino é uma alternativa. Meta: PA <140/90 mmHg. NÃO usar diltiazem (inibidor de CYP3A4 — aumenta nível dos TKIs). Se HAS grau 3 (>180/110): suspender TKI até controle.
Hipotireoidismo: Monitorar TSH a cada 4-6 semanas (especialmente com sunitinibe, lenvatinibe). Hipotireoidismo ocorre em 30-50% com sunitinibe — causa fadiga e ganho de peso (frequentemente atribuídas erroneamente ao TKI). Tratar com levotiroxina desde o início do hipotireoidismo.
Diarreia: Loperamida profilática não é padrão, mas ensinamento: loperamida 2 mg após cada episódio (máx 8 mg/dia). BRAT diet (bananas, arroz, torrada). Se grau 3 refratária: budesonida oral (anti-inflamatório intestinal), hidratação IV, suspensão do TKI.