Ciclo celular CDK4/6-RB e por que inibir essa via no câncer de mama
Via CDK4/6-RB1 no controle do ciclo celular: Ciclo celular: G1 → S (síntese DNA) → G2 → M (mitose). Checkpoint G1/S: ponto de controle principal onde a célula decide se replica ou não. CDK4 e CDK6 (quinases dependentes de ciclina): formam complexos com ciclina D (CDK4/6-ciclinD1) → fosforilam proteína Rb (retinoblastoma, pRb) → pRb fosforilada libera o fator de transcrição E2F → E2F ativa genes de síntese de DNA → célula passa checkpoint G1/S → entra em S.
No câncer de mama HR+: Estrogênio (via ER) → transcrição de ciclinaD1 → ↑CDK4/6 atividade → ↑fosforilação pRb → proliferação. CDK4 amplificado em ~15-20% mama HR+. CCND1 (ciclina D1) amplificada em ~20-30%. CDK6 amplificado em menor frequência. RB1 perdido em ~20% (resistência intrínseca a CDK4/6i). p16/INK4A (CDKN2A) perdido → pRb hyperfosforilada mesmo sem CDK4/6 ativação → resistência.
Mecanismo dos CDK4/6 inibidores: Palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe: inibidores competitivos de ATP de CDK4 e CDK6 → bloqueiam fosforilação de pRb → pRb permanece em forma ativa → captura E2F → não entra em S → parada em G1 → senescência ou morte. Estrogênio continua fazendo ciclina D1, mas CDK4/6 não consegue usá-la para fosforilar pRb.
Diferenças entre palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe: Palbociclibe: inibe CDK4 (seletivo), CDK6 menos potente. Somente via ciclinD1. Dose: 125 mg/dia 21/7 (on/off). Ribociclibe: inibe CDK4/CDK6 (ambos potentes). Dose: 600 mg/dia 21/7 on/off. Prolonga QTc (monitorar ECG). Abemaciclibe: inibe CDK4 mais seletivo, mas também CDK2 em menor grau. Dose: 150 mg 2×/dia CONTÍNUO (sem off-week). Única diferença de regime. Mais ativo em monoterapia (diarreia mais frequente por CDK2 intestinal). Atravessa BHE melhor — potencial em metástases cerebrais.
PALOMA-2/3 e palbociclibe — o primeiro CDK4/6i aprovado
Palbociclibe (Ibrance®, PD-0332991, Pfizer): Primeiro CDK4/6i aprovado. Dose: 125 mg/dia D1-21 q28d (21 on / 7 off). Metabolismo: CYP3A4 (indutor de CYP3A4 fraco — menos interações que ribociclibe/abemaciclibe).
PALOMA-1 (fase II) → aprovação acelerada 2015: Palbociclibe + letrozol vs. letrozol em mama HR+/HER2- metastático pós-menopausa sem tratamento prévio. SLP: 20,2 vs. 10,2 meses (HR 0,488; P<0,001). ORR: 55,4% vs. 39,4%.
PALOMA-2 (Finn et al., NEJM 2016) — palbociclibe + letrozol vs. letrozol 1ª linha metastático: 666 pacientes mama HR+/HER2- metastático 1ª linha pós-menopausa. Palbo + letrozol vs. letrozol. SLP: 24,8 vs. 14,5 meses (HR 0,58; P<0,001). ORR: 42% vs. 35%. SG: 53,9 vs. 51,2 meses (HR 0,956 — NS).
Aprovação regular FDA: março 2017 para mama HR+/HER2- metastático pós-menopausa com aromatase inibidor.
PALOMA-3 (Turner et al., NEJM 2015/2018) — palbociclibe + fulvestrante em pré/pós-menopausa recidivante: 521 pacientes mama HR+/HER2- metastático pós-AI em quaisquer menopausa. Palbo + fulvestrante vs. fulvestrante + placebo. SLP: 9,5 vs. 4,6 meses (HR 0,46; P<0,001). SG: 34,9 vs. 28,0 meses (HR 0,81; P=0,09 — NS).
Aprovação FDA: fevereiro 2016 para mama HR+/HER2- metastático em mulheres pré/pós-menopausais pós-AI, com fulvestrante.
Palbociclibe — por que SG não melhorou nos estudos fase III: Hipótese: crossover extenso após progressão. Pacientes do braço controle passam a receber CDK4/6i após progressão (ou outro CDK4/6i disponível) → SG converge. Dificuldade em demonstrar benefício de SG quando múltiplas linhas de tratamento "diluem" o benefício inicial.
MONALEESA-2/3/7: ribociclibe com benefício de SG em 3 estudos
Ribociclibe (Kisqali®, LEE011, Novartis): Dose: 600 mg/dia D1-21 q28d. Metabolismo: CYP3A4 forte substrato. QTc prolongamento: monitorar ECG pré-tratamento, 14 dias e final do ciclo 1 → mensalmente por 2 ciclos → q3 meses. Interações medicamentosas extensas via CYP3A4 (evitar Qt-prolongadores).
MONALEESA-2 (Hortobagyi et al., NEJM 2016) — ribociclibe + letrozol vs. letrozol 1ª linha pós-menopausa: 668 pacientes mama HR+/HER2- metastático 1ª linha pós-menopausais. Ribo + letrozol vs. letrozol. SLP: 25,3 vs. 16,0 meses (HR 0,568; P<0,001). SG (NEJM 2022): 63,9 vs. 51,4 meses (HR 0,76; P=0,002) — BENEFÍCIO DE SG significativo! Primeiro CDK4/6i a demonstrar SG positivo consistentemente.
MONALEESA-7 (Im et al., NEJM 2019) — ribociclibe + tamoxifeno ou AI pré/perimenopausal: 672 pacientes mama HR+/HER2- metastático pré/perimenopausal (com supressão ovariana). Ribo + tamoxifeno ou AI vs. tamoxifeno ou AI. SLP: 23,8 vs. 13,0 meses (HR 0,55; P<0,001). SG (JCO 2023): 58,7 vs. 48,0 meses (HR 0,76; P=0,01) — benefício de SG em pré/perimenopausal.
MONALEESA-3 (Slamon et al., NEJM 2018) — ribociclibe + fulvestrante 1ª/2ª linha: 726 pacientes mama HR+/HER2- metastático pós-menopausais, 1ª ou 2ª linha pós-AI. Ribo + fulvestrante vs. fulvestrante. SLP: 20,5 vs. 12,8 meses (HR 0,59; P<0,001). SG (NEJM 2022): 57,8 vs. 45,9 meses (HR 0,73; P=0,002) — benefício de SG em 2ª linha.
Aprovação FDA: março 2017 (1ª linha com AI) + julho 2018 (com fulvestrante 1ª/2ª linha) para mama HR+/HER2- metastático.
MONALEESA vs. PALOMA — por que ribociclibe mostra SG e palbociclibe não? Não há explicação definitiva. Possibilidades: (1) maior potência de ribociclibe em CDK6; (2) poder estatístico dos estudos; (3) tratamento pós-progressão diferente; (4) definição de populações. Ambos são clinicamente aprovados e usados. MONALEESA forneceu evidência mais robusta de benefício de SG.
MONARCH-2/3, monarchE adjuvante e NATALEE (ribociclibe adjuvante)
Abemaciclibe (Verzenio®, LY2835219, Lilly): Dose: 150 mg 2×/dia CONTÍNUO (sem semana off). Mais seletivo para CDK4. Também inibe CDK2 em menor extensão (responsável pela diarreia). Aprovado em monoterapia (MONARCH-1) por ter resposta como agente único (~20% ORR) — único CDK4/6i com essa propriedade.
MONARCH-2 (Sledge et al., JCO 2017) — abemaciclibe + fulvestrante 2ª linha metastático: 669 pacientes mama HR+/HER2- metastático pós-AI. Abema + fulvestrante vs. fulvestrante. SLP: 16,4 vs. 9,3 meses (HR 0,55; P<0,001). SG (JCO 2022): 46,7 vs. 37,3 meses (HR 0,76; P=0,01) — benefício de SG.
MONARCH-3 (Goetz et al., JCO 2017) — abemaciclibe + AI 1ª linha metastático: 493 pacientes mama HR+/HER2- metastático pós-menopausais sem tratamento prévio. Abema + anastrozol ou letrozol vs. AI. SLP: 28,2 vs. 14,8 meses (HR 0,54; P=0,001). SG: HR 0,755 (P=0,061 — NS no corte).
monarchE (Johnston et al., NEJM 2020, Ann Oncol 2023) — abemaciclibe adjuvante em mama HR+/HER2- alto risco: 5637 pacientes mama precoce HR+/HER2- alto risco (≥4 linfonodos OU 1-3 linfonodos com tumor ≥5cm OU Ki-67≥20%). Abemaciclibe 150 mg 2×/dia × 2 anos + hormonioterapia padrão vs. hormonioterapia. IDFS a 4 anos: 85,8% vs. 79,4% (HR 0,664; P<0,001). Distante IDFS: 88,9% vs. 83,1% (HR 0,680). SG: dados ainda imaturos mas HR 0,669. Aprovação FDA: outubro 2021 para mama HR+/HER2- alto risco adjuvante por 2 anos.
NATALEE (Slamon et al., NEJM 2023) — ribociclibe adjuvante em mama HR+/HER2- risco moderado/alto: 5101 pacientes mama precoce HR+/HER2- risco ≥IIA (critérios ampliados: inclui cN1, tumores IIA-IIIC com hormonoterapia padrão). Ribociclibe 400 mg/dia 21/7 × 3 anos + hormonioterapia vs. hormonioterapia. IDFS a 3 anos: 90,4% vs. 87,1% (HR 0,748; P<0,001). Distante IDFS: melhorado. Aprovação FDA: julho 2023 para mama HR+/HER2- adjuvante (indica menor risco que monarchE, 3 anos de duração, dose reduzida 400 mg).