Opioides Endógenos: Beta-Endorfina, Encefalinas, Dinorfinas, Receptores μ/δ/κ, Morfina, Fentanil, Buprenorfina e Naloxona

Sistema Opioide Endógeno

Peptídeos Opioides Endógenos

Três famílias principais:

1. Beta-endorfina:

• Precursor: POMC (Pro-opiomelanocortina) → clivagem → β-endorfina (31 aa) + ACTH + α-MSH
• Alta afinidade por MOR (μ) e DOR (δ)
• Produzida em: hipófise anterior (células corticotróficas) + neurônios do núcleo arqueado hipotalâmico
• Liberada em resposta a: estresse, exercício intenso, dor → "runner's high" (euforia pós-exercício)

2. Encefalinas:

• Precursor: pré-proencefalina (PPE) → Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) e Leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)
• Pentapeptídeos (5 aa) — menores e mais abundantes
• Afinidade: DOR > MOR
• Distribuição ampla: neurônios interneurônios espinhais, bulbo, limbo, estriado

3. Dinorfinas:

• Precursor: pré-prodinorfina (PPD) → dinorfina A (17 aa), dinorfina B (13 aa), neoendorfinas
• Alta afinidade por KOR (κ) → disforia + sedação + analgesia espinhal
• Papel: inibição da via dopaminérgica mesolímbica → efeitos aversivos do estresse

4. Nociceptina/OFQ (Orfanina FQ):

• 17 aa; similar estruturalmente às dinorfinas mas com modificação N-terminal (Phe1 → Phe em vez de Tyr)
• Liga NOR (NOPr / ORL1 — receptor órfão — não clonado como opioide clássico inicialmente)
• Efeitos: modulação da dor (pro e anti-nociceptivo dependendo do contexto), ansiolítico, memória

Receptores Opioides: MOR, DOR, KOR

Todos os receptores opioides clássicos: GPCRs classe A acoplados a Gi/Go

• Sinalização: Gi → inibe adenililciclase → menos cAMP; Go → inibe canais de Ca²⁺ tipo N/P/Q; ativa canais de K+ GIRK → hiperpolarização
• Resultado: inibição de liberação de neurotransmissores (especialmente na substância gelatinosa, corno posterior da medula)

MOR (μ — Mu Opioid Receptor):

• Gene: OPRM1
• Localização: SNC (PAG, tálamo, córtex, corno posterior da medula, área de recompensa)
• Efeitos: analgesia potente, euforia/recompensa, miose (constrição pupilar), bradicardia, depressão respiratória (efeito adverso crítico), constipação (receptores MOR entéricos), redução da motilidade GI
• Agonistas: morfina, fentanil, metadona, hidromorfona (altamente seletivos ou preferenciais)

DOR (δ — Delta Opioid Receptor):

• Gene: OPRD1
• Localização: encéfalo + NMS periférico
• Efeitos: analgesia (moderada, especialmente crônica), modulação do humor (antidepressivo-like)
• Menor efeito respiratório vs. MOR → target potencial para analgésicos mais seguros

KOR (κ — Kappa Opioid Receptor):

• Gene: OPRK1
• Localização: medula espinhal + mesencéfalo + sistema límbico
• Efeitos: analgesia espinhal + efeitos disfóricos/alucinatórios + sedação + efeitos psicoticomiméticos
• Ligantes endógenos: dinorfinas → disforia em estresse (proteção de overdose?)

Opioides Exógenos: Farmacologia Clínica

Morfina

Morfina:

• Alcaloide de ópio (Papaver somniferum); estrutura fenantrênica; produzida comercialmente
• Agonista pleno MOR; biodisponibilidade oral ~30–40% (forte efeito de primeira passagem)
• Metabolismo: UGT2B7 → morfina-6-glucuronide (M6G — ativo, mais potente que morfina) + morfina-3-glucuronide (M3G — inativo, pode causar neuroexcitabilidade)
• Eliminação: renal → M6G acumula em insuficiência renal → toxicidade
• Dose IV padrão: 0,1–0,2 mg/kg; SC/IM; oral (sulfato de morfina de liberação imediata ou controlada)

Efeitos adversos de opioides (morfina como protótipo):

1. Depressão respiratória: MOR em núcleos respiratórios do bulbo (pré-Bötzinger) → reduz frequência e profundidade
2. Constipação: MOR entérico → reduz motilidade + aumenta absorção de água (tolerância NÃO se desenvolve ao contrário da analgesia)
3. Náusea/vômito: estimulação da zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) no bulbo
4. Miose: constrição pupilar (sem tolerância — sinal de uso crônico/overdose)
5. Sedação → tolerância se desenvolve
6. Prurido: IgE independente (liberação de histamina + MOR em mastócitos)
7. Retenção urinária: MOR em esfíncter + bexiga

Fentanil

Fentanil:

• Opioide sintético fenilpiperidínico; agonista MOR puro; ~100× mais potente que morfina
• Altamente lipofílico → rápida penetração na BHE → início em segundos (IV) a 5–15 min (transdérmico)
• Meia-vida: IV 2–4h; transdérmico: t½ eliminação 17–27h (depósito subcutâneo)
• Metabolismo: CYP3A4 → norfentanil (inativo) → eliminação renal
• Formas:

- IV (Fentanil Janssen): anestesia geral, sedação em UTI, dor aguda perioperatória - Transdérmico (Durogesic): dor crônica oncológica; adesivo 72h - Transmucoso (Actiq/Abstral): breakthrough pain oncológico; absorção oral mucosa

• Crise de fentanil: fentanil sintético illícito >> morfina → overdose maciça; naloxona necessária em doses maiores

Buprenorfina

Buprenorfina:

• Semi-sintético da tebaína; agonista parcial MOR + antagonista KOR
• Agonista parcial MOR: ativa MOR mas com eficácia intrínseca menor que morfina → efeito de teto (ceiling effect) para depressão respiratória
• Alta afinidade por MOR (Kd ~1 nM) → desloca outros opioides (competição de alta afinidade)
• Meia-vida: 24–72h → dose única diária ou alternada
• Metabolismo: CYP3A4 → norbuprenorfina (ativo, agonista parcial)
• Formas:

- Sublingual (Subutex): 2–24 mg; tratamento de dependência de opioides (MOUD — Medication for Opioid Use Disorder) - Sublingual + naloxona (Suboxone): buprenorfina + naloxona → naloxona sem absorção SL (inativa via SL) mas se injetada → antagonismo → previne abuso IV - Transdérmico (Norspan): dor crônica de baixa intensidade - SC de longa duração (Sublocade): injeção mensal SC → microesferas de buprenorfina → liberação lenta

Metadona

Metadona:

• Sintético difenilpropilaminânico; agonista MOR e antagonista NMDA
• Ação dupla: analgesia opioide (MOR) + bloqueio de NMDA → útil em dor neuropática (sensibilização central)
• Meia-vida extremamente variável: 12–150 horas (individual) → acumulação perigosa
• QT prolongado: risco aumentado de torsades de pointes
• Metabolismo: CYP3A4 + CYP2D6 + CYP2B6 (muito variável inter-individual)
• Uso: MOUD + dor crônica refratária + dor oncológica resistente a outros opioides

Antagonistas: Naloxona e Naltrexona

Naloxona (Narcan)

Naloxona:

• Antagonista competitivo de opioides (alta afinidade a MOR > KOR > DOR)
• Reversa rapidamente os efeitos de opioides: depressão respiratória + coma + miose em minutos
• Meia-vida: 30–90 minutos (mais curta que a maioria dos opioides!)
• Risco de re-narcotização: naloxona elimina antes do opioide → reaparecimento de depressão respiratória
• Formas: IV (hospitalar), intranasal (Narcan NS — kits de emergência leigos), IM
• Administração em overdose: 0,4–2 mg IV/IM/SC; repetir cada 2–3 min até reversa; manter perfusão contínua se opioide de longa ação

Naltrexona

Naltrexona:

• Antagonista oral de longa ação (24–72h)
• Usos:

1. Prevenção de recaída em dependência de opioides: bloqueia MOR → sem euforia ao usar opioide → extingue recompensa 2. Álcool: reduz reforço de álcool (bloqueia endorfinas liberadas pelo álcool) — COMBINE trial 3. Baixa dose naltrexona (LDN): 1,5–4,5 mg/dia → efeitos imunomoduladores diferentes (não-opioide) — FM, EM, artrite (experimental) 4. Depot naltrexona (Vivitrol): injeção mensal IM → maior aderência que oral diário

Referências

1. Pasternak GW, Pan YX. "Mu Opioids and Their Receptors: Evolution of a Concept." *Pharmacol Rev*. 2013;65(4):1257-317. DOI: 10.1124/pr.112.007138

1. Kieffer BL, Evans CJ. "Opioid receptors: from binding sites to visible molecules in vivo." *Neuropharmacology*. 2009;56 Suppl 1:205-12. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2008.07.033

1. Dahan A, et al. "Morphine and its metabolites." *Anesthesiology*. 2008;108(1):131-41. DOI: 10.1097/01.anes.0000296094.59246.96

1. Mattick RP, et al. "Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence." *Cochrane Database Syst Rev*. 2014;(2):CD002207. DOI: 10.1002/14651858.CD002207.pub4

1. Minozzi S, et al. "Naltrexone maintenance treatment for opioid dependence." *Cochrane Database Syst Rev*. 2011;(4):CD001333. DOI: 10.1002/14651858.CD001333.pub4

1. Skolnick P, et al. "Translating the 'Opioid Epidemic': There Is No Antidote." *Trends Pharmacol Sci*. 2018;39(1):4-7. DOI: 10.1016/j.tips.2017.11.001

1. Raehal KM, Walker JK, Bohn LM. "Morphine side effects in beta-arrestin 2 knockout mice." *J Pharmacol Exp Ther*. 2005;314(3):1195-201. DOI: 10.1124/jpet.105.087254

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