Ômega-3 (DHA e EPA): Mecanismos de Resolução da Inflamação, Cardiovascular e Neuroproteção

Ômega-3: Essencial Mas Não Sintetizado

O Problema da Conversão

Família Ômega-3 (n-3 = dupla ligação no 3º carbono do final da cadeia):

• ALA (Ácido Alfa-Linolênico, 18:3 n-3): Ômega-3 de cadeia curta — em linho, chia, nozes
• EPA (Ácido Eicosapentaenoico, 20:5 n-3): Cadeia longa — em peixes, óleo de peixe
• DHA (Ácido Docosaexaenoico, 22:6 n-3): Cadeia muito longa — em peixes, algas, óleo de algas

Por que EPA/DHA precisam ser ingeridos diretamente?:

• O corpo pode converter ALA → EPA → DHA, mas de forma extremamente ineficiente
• Taxa de conversão ALA → EPA: ~5% (otimista) — geralmente 0,2-8% dependendo do estudo
• Taxa de conversão ALA → DHA: <0,5% (muito baixa)
• Prático: Para obter 1g de EPA, seria necessário ~20g de ALA → impossível via dieta comum

Fontes ricas em EPA/DHA:

• Salmão: ~2g EPA+DHA por 100g
• Sardinha: ~1,5g EPA+DHA por 100g
• Atum: ~0,5-1,5g EPA+DHA por 100g (varia com espécie e origem)
• Cavala: ~2,5g EPA+DHA por 100g
• Óleo de krill: ~0,5g EPA+DHA por 1g (mais ômega-3 em fosfolipídios — diferente)
• Algas: Fonte vegana de DHA/EPA (microalgas como Schizochytrium, Nannochloropsis)

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Mecanismo Anti-Inflamatório

Competição por COX-2 e Biossíntese de Eicosanoides

Ácido Araquidônico (AA) — Ômega-6:

• AA (20:4 n-6) é liberado de fosfolipídios de membrana por fosfolipase A2 (PLA2)
• AA → COX-1/COX-2 → Prostaglandinas da série 2 (PGE2, TXA2 — pró-inflamatórias)
• AA → 5-LOX → Leucotrienos B4 (LTB4 — quimioatração de neutrófilos) e LTC4/D4 (broncoespasmo)

EPA — Ômega-3 competindo:

• EPA → COX-1/COX-2 → Prostaglandinas da série 3 (PGE3, TXA3 — 10-100× MENOS potentes que PG2)
• EPA → 5-LOX → Leucotrienos da série 5 (LTB5 — muito menos quimioatraente que LTB4)
• Resultado: Mais EPA → menos AA disponível para COX/LOX → eicosanoides menos inflamatórios

A Competição Funciona em Dieta:

• Razão ômega-6/ômega-3 na dieta ocidental: ~15-20:1 (predomina AA → mais inflamação)
• Razão recomendada: 4:1 ou menos (mais EPA/DHA → menos inflamação)
• Dieta mediterrânea/japonesa: ~4:1 → menor incidência de DCV, doenças inflamatórias

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Resolvinas, Protectinas e Maresinas

A Resolução Ativa da Inflamação

A Nova Visão da Inflamação:

• Inflamação aguda tem duas fases: Início (pró-inflamatório) + Resolução (retorno à homeostase)
• A resolução é ATIVA, não passiva: Macrófagos M2, neutrófilos apoptóticos sendo fagocitados, lipoxinas geradas
• Serhan CH (Harvard) descobriu as resolvinas nos anos 2000 — Nobel-worthy work

Resolvinas da Série E (de EPA):

• EPA → via 15-LOX (endotélio) → pré-resolvin de série E → via 5-LOX (leucócitos) → RvE1 e RvE2
• RvE1: Inibe migração de neutrófilos, estimula efferocitose (macrófagos comem neutrófilos apoptóticos), resolve inflamação
• ChemR23 = receptor de RvE1 nos macrófagos

Resolvinas da Série D (de DHA):

• DHA → via 15-LOX → pré-resolvin D → RvD1, RvD2, RvD3
• Protectina D1 (= Neuroprotectina D1 no cérebro): DHA → proteção neuronal, inibe apoptose neuronal
• Maresinas (Macrophage mediators in resolving inflammation): DHA → via 12-LOX → mais potentes resolvedores

Importância clínica das resolvinas:

• Pacientes com DCV, obesidade, ou diabetes têm MENOS capacidade de gerar resolvinas (menos eficiência de COX-2/LOX na via resolvedora)
• Suplementação EPA/DHA → mais substrato → mais resolvinas → melhor resolução de inflamação

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REDUCE-IT Trial

A Evidência Cardiovascular Mais Forte

REDUCE-IT (Bhatt DL et al., NEJM 2019):

• 8.179 pacientes com DCV estabelecida ou DM2 + fatores de risco, em estatina, triglicerídeos elevados (135-499 mg/dL)
• Intervenção: Icosapentaenoico puro (AMR101/Vascepa®) 4g/dia vs. placebo (óleo mineral)
• Resultado (5 anos): Redução de 25% no endpoint primário MACE (morte CV, IAM não fatal, AVC, revascularização ou instabilidade angina) [HR 0,75; IC 95% 0,68-0,83]
• Redução de 20% em morte CV (HR 0,80)

Controvérsia sobre o placebo (óleo mineral):

• Crítica: Óleo mineral pode ter elevado levemente os marcadores inflamatórios no grupo controle → sobrestimou o benefício de EPA
• STRENGTH Trial (Nicholls SJ et al.): Ômega-3 DHA+EPA 4g vs. óleo de milho → sem redução de MACE
• Possível que EPA puro seja diferente de EPA+DHA? Debate em andamento

VITAL Trial (Manson JE et al., NEJM 2019):

• 25.871 americanos, prevenção primária, ômega-3 1g/dia (EPA+DHA)
• Resultado: Sem redução de MACE geral; subgrupo sem consumo de peixe → redução de IAM

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DHA e Neurodesenvolvimento

DHA no cérebro:

• DHA é o ômega-3 mais abundante no cérebro (40% dos ácidos graxos poli-insaturados)
• DHA na retina: 60% dos ácidos graxos de membrana dos bastonetes
• Função: Mantém fluidez de membranas → receptor acoplamento (ex: rodopsina, receptores de serotonina, dopamina)

Gravidez e DHA:

• Feto: Acúmulo rápido de DHA no cérebro durante 3º trimestre e 1º ano pós-natal
• Grávidas: DHA transferido ativo via placenta → depleção materna
• Estudos INNIS: DHA materno → melhor acuidade visual + desenvolvimento cognitivo infantil
• Leite materno de mães com mais peixe → mais DHA → melhor neurodesenvolvimento (meta-análise Helland 2003)

DHA e Alzheimer:

• Pacientes com Alzheimer têm DHA reduzido no córtex pré-frontal
• DHA → menos processamento amiloidogênico (APP) → menos Aβ42?
• MIDAS Trial (DeKosky ST, 2008): DHA 2g/dia × 18 meses em adultos com declínio cognitivo leve → NÃO melhorou declínio cognitivo
• Complexo: Pode ser que DHA deva ser usado mais cedo (prevenção vs. tratamento)?

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Referências

1. Bhatt DL, et al. "Cardiovascular risk reduction with icosapentaenoic acid for hypertriglyceridemia." *N Engl J Med.* 2019;380(1):11–22.
2. Serhan CN. "Novel pro-resolving lipid mediators in inflammation are leads for resolution physiology." *Nature.* 2014;510(7503):92–101.
3. Calder PC. "n-3 Fatty acids, inflammation and immunity: new mechanisms to explain old actions." *Proc Nutr Soc.* 2013;72(3):326–336.
4. Manson JE, et al. "Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer." *N Engl J Med.* 2019;380(1):23–32.
5. Innis SM. "Dietary omega 3 fatty acids and the developing brain." *Brain Res.* 2008;1237:35–43.
6. Nicholls SJ, et al. "Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk." *JAMA.* 2020;324(22):2268–2280.