Reparo do DNA e o conceito de letalidade sintética com BRCA e PARP
Tipos de dano ao DNA e seus sistemas de reparo: Quebras de fita simples (SSBs): reparadas principalmente por BER (Base Excision Repair) — onde PARP1 e PARP2 são essenciais (sinalizam o dano, recrutam maquinaria BER). Quebras de dupla fita (DSBs): reparadas por: (a) NHEJ (Non-Homologous End Joining) — erro-prone, ativo em G1; (b) HRR (Homologous Recombination Repair) — precisa de cromátide irmã como molde, ativo em S/G2. BRCA1 e BRCA2 são essenciais para HRR.
BRCA1 e BRCA2 — funções: BRCA2: recombinase RAD51 loader — liga BRCA2 a DSBs, recruta RAD51 → invasão de cromátide irmã → cópia fiel. BRCA1: processamento 5'→3' da extremidade DSB (resseção), formação de filamento para RAD51. Sem BRCA funcional → HRR não funciona → célula usa NHEJ (mais erros) OU... morre de DSBs acumuladas.
PARP como reparo de SSBs: PARP1 detecta SSBs → pariliminiza-se e histonas adjacentes com cadeias de PAR (poli-ADP-ribose) → sinaliza → recruta XRCC1, DNA polimerase β, etc. → reparo. PARP1 depois se auto-pariliminiza → dissocia da cromatina. Em células normais: SSB → PARP → reparo → OK.
Letalidade sintética (BRCA + PARP inibidor): Em célula BRCA1/2 mutada + PARP inibidor:
- SSBs acumulam (PARP inibido → não repara SSBs)
- SSBs em forquilha de replicação colapsam → DSBs
- Célula tenta reparar DSBs via HRR → impossível (sem BRCA funcional)
- NHEJ repara alguns mas acumula erros → instabilidade genômica crescente → morte celular
Célula normal (BRCA WT): ainda tem HRR → sobrevive ao PARP inibidor. Célula tumoral (BRCA mutado): dependente de PARP para sobreviver → sensível ao PARP inibidor.
Conceito proposto por Farmer et al. e Bryant et al. em NATURE 2005 — elegância biológica que levou a uma classe terapêutica altamente eficaz.
PARP trapping (aprisionamento): Além de inibir atividade catalítica de PARP, os PARPi de 2ª geração (talazoparibe muito potente, niraparibe, rucaparibe) têm capacidade de "prender" PARP1/2 ao DNA (PARP trapping) — formam complexo PARP-DNA-inibidor que é mais citotóxico que inibição catalítica isolada. Talazoparibe: maior capacidade de trapping (100× > olaparibe). Correlaciona com citotoxicidade in vitro.
BRCA1/2 germline e somático — quem deve ser testado
BRCA1 e BRCA2 germline: Mutações hereditárias em BRCA1/2 aumentam risco de câncer:
- BRCA1: mama feminina (55-72% risco cumulativo vida), ovário (44-46%), pâncreas, mama masculina.
- BRCA2: mama feminina (45-69%), ovário (17-23%), pâncreas (5-7%), próstata (20-30%), melanoma, mama masculina (6%).
Padrão hereditário autossômico dominante. Testagem germline indicada com: câncer mama triplo-negativo (TNBC) <60 anos, história familiar, mama + ovário, Ashkenazi Judeu (BRCA1 5382insC, 185delAG; BRCA2 6174delT em 1/40).
BRCA somático: Mutação somatica de BRCA1/2 em tumor sem germline. Ocorre em ~3-5% de câncer de ovário e mama. Resposta a PARPi similar ao germline BRCA (HRR igualmente deficiente). Testagem de tumor (somatic) agora rotineiramente recomendada em CCO, mama HER2-, próstata, pâncreas.
HRD (Homologous Recombination Deficiency) além de BRCA: Outros genes de HRR quando mutados conferem fenótipo HRD similar: PALB2, RAD51C/D, BRIP1, CHEK2, ATM, CDK12 (frequente em próstata). HRD pode ser identificado por assinatura genomica (scarring de HRD): perda de heterozigosidade (LOH), telomeric allelic imbalance (TAI), large-scale state transitions (LST) → Genomic Instability Score (GIS, Myriad myChoice). HRD positivo (GIS ≥42 ou BRCA mutado) = prediz resposta a PARPi além de BRCA isolado.
Testes aprovados FDA como companion diagnostics: BRACAnalysis CDx (Myriad): germline BRCA1/2. Foundation One CDx: somatic BRCA + outras alterações. Myriad myChoice CDx: HRD + BRCA (para indicações de niraparibe em ovário). FoundationOne CDx também aprovado para HRD em ovário (para olaparibe em CCO).
OlympiAD e EMBRACA: olaparibe e talazoparibe em câncer de mama metastático BRCA
OlympiAD (Robson et al., NEJM 2017) — olaparibe vs. quimioterapia em mama HER2- germline BRCA metastático: 302 pacientes câncer de mama HER2- avançado com BRCA1/2 germline mutado, ≤2 linhas prévias (sem platinum prévio para metastático). Olaparibe 300 mg 2×/dia vs. quimioterapia padrão (vinorelbina, capecitabina, ou eribulina — escolha do investigador).
SLP: 7,0 vs. 4,2 meses (HR 0,58; P<0,001). ORR: 59,9% vs. 28,8%. SG: 19,3 vs. 17,1 meses (HR 0,90 — NS, crossover alto).
Aprovação FDA: janeiro 2018 para mama HER2- germline BRCA1/2 mutado, pós-quimioterapia (neoadjuvante/adjuvante ou 1 linha metastática). Primeiro PARP inibidor aprovado em câncer de mama.
EMBRACA (Litton et al., NEJM 2018) — talazoparibe vs. quimioterapia em mama HER2- germline BRCA: 431 pacientes mama HER2- avançado BRCA1/2 germline mutado, ≤3 linhas prévias. Talazoparibe 1 mg/dia vs. quimioterapia padrão (mesmos agentes que OlympiAD).
SLP: 8,6 vs. 5,6 meses (HR 0,54; P<0,001). ORR: 62,6% vs. 27,2%. SG: 19,3 vs. 19,5 meses (NS).
Aprovação FDA: outubro 2018 para mama HER2- germline BRCA1/2 mutado pré-tratado. Único diferencial vs. olaparibe: 1× ao dia (mais conveniente) e maior potência (melhor trapping).
Toxicidades PARPi em mama: anemia, neutropenia, trombocitopenia (mais marcada com talazoparibe por maior trapping) — monitorar hemograma. Náusea, fadiga. MDS/leucemia: risco de 1-2% acumulado com uso prolongado — MDS/AML após PARPi são eventos raros mas conhecidos; monitorar hemograma completo.
OlympiAD + OlympiA — 1ª vs. 2ª linha: OlympiAD: 2ª linha (pós-quimio ± platinum). OlympiA: adjuvante (ver próxima seção). BROCADE3: veliparibe + quimio carboplatina em 1ª linha BRCA+ → SLP melhorou mas curva separou-se tardiamente; sem aprovação. Niraparibe + pembrolizumabe em mama TNBC BRCA: estudos em andamento.
OlympiA adjuvante e SOLO-1: PARPi precoce em mama e ovário
OlympiA (Tutt et al., NEJM 2021) — olaparibe adjuvante em mama precoce BRCA germline HER2-: 1836 pacientes mama precoce HER2- BRCA1/2 germline mutado com alto risco de recidiva (ypN+ ou pCR com HN com quimio neoadjuvante ou pN2-3 com quimio adjuvante). Olaparibe 300 mg 2×/dia × 1 ano vs. placebo.
IDFS (sobrevida livre de doença invasiva) a 4 anos: 82,7% vs. 75,4% (HR 0,63; P<0,001). SG a 4 anos: 89,8% vs. 86,4% (HR 0,68; P=0,009).
Aprovação FDA: agosto 2021 para mama precoce HER2- BRCA1/2 germline mutado com alto risco após quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Primeiro adjuvante PARPi em mama — diminuiu recidivas 37%.
NATALEE (ribociclibe adjuvante) — nota de contexto: ribociclibe + letrozol adjuvante em mama HR+/HER2- aprovado em 2023 (para pacientes de risco moderado/alto, cobrindo também cN1 e tumores maiores); diferente de OlympiA (apenas BRCA germline, qualquer HR status incluindo TNBC).
SOLO-1 (Moore et al., NEJM 2018) — olaparibe manutenção pós-1ª linha em ovário BRCA: 391 pacientes CCO (carcinoma de ovário, tuba, peritoneal) avançado estágio III/IV BRCA1/2 mutado (germline ou somático) em resposta após platinum de 1ª linha. Olaparibe 300 mg 2×/dia × até 2 anos vs. placebo.
SLP: mediana não atingida vs. 13,8 meses (HR 0,30; P<0,001). SLP a 5 anos: 48% vs. 21%. SG a 7 anos: 67,0% vs. 46,5% (HR 0,55; P=0,001) — primeiro PARPi a mostrar benefício de SG em ovário BRCA.
Aprovação FDA: dezembro 2018 para ovário BRCA mutado manutenção pós-1ª linha platinum.
PRIMA (Gonzalez-Martin et al., NEJM 2019) — niraparibe manutenção 1ª linha CCO: 733 pacientes CCO avançado HRD+ ou HRD- em resposta após platinum. Niraparibe vs. placebo. SLP em HRD+ (inclui BRCA mutado + HRD BRCA WT): 21,9 vs. 10,4 meses (HR 0,43; P<0,001). SLP em HRD- (BRCA WT, HRD-): 8,1 vs. 5,4 meses (HR 0,68 — benefício menor). Aprovação FDA: abril 2020 para CCO avançado manutenção pós-1ª linha em HRD+ (qualquer BRCA ou HRD).
PARPi em próstata, pâncreas e perspectivas de combinações com IO
Câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) e BRCA/HRD: BRCA2 mutado em ~13% do mCRPC, BRCA1 em ~3%, outros HRR genes (ATM 5-7%, CDK12 5-7%, etc.) → total ~25% de mCRPC têm alteração HRR.
PROfound (de Bono et al., NEJM 2020): olaparibe vs. enzalutamida/abiraterona em mCRPC com BRCA1/2 ou ATM. Coorte A (BRCA1/2): SLP 7,4 vs. 3,6 meses (HR 0,34; P<0,001). SG: 19,1 vs. 14,7 meses. Aprovação FDA: maio 2020 para mCRPC BRCA1/2 mutado pós-ARPI.
TRITON3 (rucaparibe vs. quimio/ARPI em mCRPC BRCA1/2): SLP 10,2 vs. 6,4 meses (HR 0,61). Aprovação FDA: agosto 2023 para mCRPC BRCA1/2+ pré-quimio.
Câncer de pâncreas germline BRCA: ~6-7% dos adenocarcinomas pancreáticos têm BRCA1/2 germline. POLO (Golan et al., NEJM 2019): olaparibe manutenção pós-platinum em metastático BRCA germline. SLP: 7,4 vs. 3,8 meses (HR 0,53; P=0,004). Aprovação FDA: dezembro 2019 para pâncreas metastático germline BRCA1/2, manutenção pós-platinum sem progressão.
Combinações PARPi + IO (anti-PD-1/PD-L1) — racional: PARPi causam dano ao DNA → aumenta STING pathway → aumenta IFN-β → potencialmente aumenta imunogenicidade tumoral. Combinações em estudo: olaparibe + durvalumabe (MEDIOLA em mama/ovário — ORR 63% em mama BRCA), niraparibe + pembrolizumabe (JAVELIN Ovarian PARP 100 em ovário 1ª linha), talazoparibe + enzalutamida em próstata (TALAPRO-2: niraparibe + abi aprovado em 2023 — MAGNITUDE). Cautela: toxicidade hematológica aditiva é real (anemia, neutropenia grau 3-4 mais frequentes com combinação).
Resistência a PARPi: Reversão de BRCA (reversion mutations): restauração da frame de leitura via nova mutação → BRCA1/2 parcialmente funcional. Upregulação de MDM2 (degrada p53 → diminui apoptose). Perda de 53BP1 (aumenta NHEJ). Amplificação de ABCB1 (efluxo do fármaco). Upregulação de Wee1 → G2 checkpoint mais robusto. CTDNa pode detectar reversões de BRCA precocemente.