Doença inflamatória intestinal — fisiopatologia e alvos terapêuticos
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL (DII) — epidemiologia e definição: DII é termo coletivo para duas doenças crônicas autoimunes do trato GI: Doença de Crohn (DC) e Colite Ulcerativa (CU). Prevalência crescente no Brasil e no mundo (industrialização, exposição reduzida a helmintos, disbiose da microbiota). DC: inflamação transmural (todas as camadas da parede intestinal), qualquer ponto do TGI (boca a ânus), granulomas, fístulas, estenoses. CU: limitada à mucosa do cólon, sempre acomete o reto (proctite) e se estende proximalmente de forma contínua.
PATOGÊNESE DA DII — interação gene-microbiota-imunidade:
- Predisposição genética: mais de 240 loci de suscetibilidade identificados (GWAS); os mais relevantes: NOD2 (DC — receptor intracelular de peptidoglicano bacteriano; mutações → resposta inata defeituosa → inflamação compensatória adaptativa), IL23R (Crohn e CU), ATG16L1 e IRGM (autofagia — depuração de bactérias intracelulares)
- Disbiose da microbiota: redução de Firmicutes (Faecalibacterium prausnitzii — anti-inflamatório — produtor de butirato); aumento de Proteobacteria e Escherichia coli aderente-invasiva (AIEC)
- Ativação imune inadequada contra bactérias comensais no intestino com barreira mucosa comprometida:
1. Células epiteliais intestinais ativadas liberam alarminas (IL-33, TSLP) e quimiocinas → recrutamento de neutrófilos, células dendríticas e macrófagos 2. Células dendríticas apresentam antígenos bacterianos a células T naive em linfonodos mesentéricos → diferenciação Th1 (DC: IFN-γ, IL-2, TNF — via IL-12 de DCs) e Th17 (DC e CU: IL-17, IL-22 — via IL-23 de DCs) 3. Linfócitos Th1 e Th17 migram ao intestino via integrinas MAdCAM-1/α4β7 (adesão ao endotélio intestinal) → traversam a parede → inflamação crônica 4. TNF (fator de necrose tumoral): citocina central na cascata — ativa macrófagos, estimula produção de IL-1/IL-6, aumenta permeabilidade epitelial, induz apoptose de enterócitos 5. IL-12 + IL-23: IL-12 (heterodímero p35/p40) → induz Th1; IL-23 (heterodímero p19/p40) → sustenta Th17; ambas compartilham a subunidade p40 (alvo do ustekinumabe) 6. Via JAK-STAT: citocinas (IL-6, IL-12, IL-23, IFN-γ) ativam receptores que sinalizam via JAK1 (Janus Kinase 1) e/ou JAK3 → fosforilação de STAT3/4 → transcrição de genes de inflamação → alvo dos inibidores de JAK (tofacitinibe: JAK1/3; upadacitinibe: JAK1 seletivo)
TRATAMENTO ESCALONADO DA DII (abordagem moderna — step-up ou top-down):
- Aminossalicilatos (mesalazina/sulfassalazina): anti-inflamatório local; eficaz em CU leve-moderada; não funciona em Crohn (salvo colite de Crohn leve-moderada)
- Corticosteroides (prednisona oral, budesonida — formulação de liberação íleo/cólon): indução de remissão; NÃO para manutenção (dependência/resistência); budesonida tem metabolismo de primeiro passo hepático alto → menos EAs sistêmicos
- Imunossupressores convencionais (azatioprina/6-mercaptopurina — inibidores de TPMT → toxicidade; metotrexato): manutenção de remissão; lento início (8-12 semanas)
- Biológicos (anti-TNF, anti-integrina, anti-IL-12/23, anti-IL-23) e inibidores de JAK: doença moderada-grave, refratária ou corticodependente
Infliximabe, vedolizumabe, ustekinumabe e tofacitinibe/upadacitinibe
ANTI-TNF na DII — infliximabe e adalimumabe:
INFLIXIMABE (Remicade® — Janssen; biosimilares: Inflectra®, Remsima®, Zessly®, Flixabi®):
- Anticorpo monoclonal quimérico (75% humano, 25% murino) anti-TNF-α → liga-se ao TNF solúvel e transmembrana → neutraliza TNF → reduz cascata inflamatória → indução e manutenção de remissão em DC e CU moderada-grave
- Administrado IV: 5 mg/kg (indução nas semanas 0, 2, 6 → manutenção a cada 8 semanas)
- Monitoramento de nível de infliximabe: nível mínimo em manutenção (C-trough) ≥ 3-7 μg/mL para CU e DC; abaixo → dose insuficiente (aumentar dose ou reduzir intervalo) ou anticorpos anti-infliximabe (ATI) presentes (switch de biológico)
- Adalimumabe (Humira® — AbbVie; biosimilares): anti-TNF humano; SC autoapplicado a cada 2 semanas; conveniência vs infliximabe IV; similar eficácia em DC; aprovado para CU moderada-grave
Triagem obrigatória antes de anti-TNF:
- Tuberculose: RX tórax, PPD ou IGRA (QuantiFERON-TB Gold); se TB latente → profilaxia com isoniazida ± rifampicina por 9 meses ANTES ou concomitante ao anti-TNF
- Hepatite B: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc; portador inativo (HBsAg+) → profilaxia com tenofovir ou entecavir antes e durante + 6-12 meses após biológico; anti-HBc positivo com HBsAg negativo → monitorar carga viral regularmente
- Hepatite C: investigar e tratar antes se ativa
- Abscessos ou infecções ativas: CONTRAINDICAÇÃO absoluta (o anti-TNF piora infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas)
- CONTRAINDICAÇÃO: IC moderada-grave (NYHA III-IV), linfoma ativo recente (cuidado — anti-TNF pode aumentar risco de linfoma em uso prolongado; risco absoluto baixo)
VEDOLIZUMABE (Entyvio® — Takeda):
Mecanismo: anticorpo monoclonal humanizado anti-integrina α4β7 → bloqueia a ligação do α4β7 (expresso nos linfócitos de memória intestinais — gut-homing lymphocytes) ao MAdCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule 1 — expresso exclusivamente no endotélio intestinal/mesentérico, não em outros órgãos) → os linfócitos T não conseguem migrar para a lâmina própria intestinal → seletividade GUT-SELECTIVE
Vantagem sobre anti-TNF: MENOR imunossupressão sistêmica → menor risco de infecções oportunistas (PCP, TB reativação — não requer triagem de TB); não atravessa a BHE → sem risco de LMP (diferente do natalizumabe anti-VLA4/α4β1 que também bloqueia migração ao SNC)
Administração: 300 mg IV (semanas 0, 2, 6, depois a cada 8 semanas); disponível formulação SC (vedolizumabe SC 108 mg) para manutenção após indução IV
Indicações: CU moderada-grave (GEMINI 1 trial) e DC moderada-grave (GEMINI 2 e 3 trials); aprovado para indução E manutenção; mais eficaz para manutenção que para indução aguda
Efeitos adversos: geralmente bem tolerado; ITRS, artralgia; reações infusionais; sem sinal de infecções oportunistas graves nos estudos; sem casos de LMP nos estudos de DII (ao contrário do natalizumabe em SM); artropatia (paradoxal — pode piorar manifestação extra-intestinal articular, pois os linfócitos não vão ao intestino mas continuam nas articulações)
USTEKINUMABE (Stelara® — Janssen):
Mecanismo: anticorpo monoclonal humano anti-p40 → bloqueia a subunidade p40 compartilhada pela IL-12 (p35/p40) e pela IL-23 (p19/p40) → sem ligação ao receptor IL-12Rβ1 (compartilhado pelos dois) → bloqueio simultâneo de IL-12 (→ sem diferenciação Th1, sem IFN-γ) e IL-23 (→ sem sustentação Th17, sem IL-17/IL-22)
Indicações: DC moderada-grave (UNIFI trial); CU moderada-grave (aprovação mais recente — UNIFI trial): 130 mg IV dose inicial → depois 90 mg SC a cada 8 ou 12 semanas
Perfil de segurança: excelente; aprovado há mais de 15 anos para psoríase/artrite psoriática → extensa experiência de segurança; menor imunossupressão sistêmica que anti-TNF; sem aumento de TB nos estudos; sem malignidade significativa; aprovado em idosos e em pacientes com comorbidades que contraindicam anti-TNF ou JAK
Anti-IL-23 p19 seletivos (rizankizumabe — Skyrizi® para DC e CU; mirikizumabe — Omvoh® para CU; guselkumabe — Tremfya® para psoríase e artrite psoriática): bloqueiam seletivamente IL-23 (via subunidade p19) sem bloquear IL-12 → manutenção mais fisiológica da resposta Th1 e da imunidade a micobactérias; dados de eficácia superiores aos anti-p40 em DC em comparações indiretas; em expansão de indicações
TOFACITINIBE (Xeljanz® — Pfizer):
Mecanismo: inibidor de JAK1 e JAK3 (Janus Kinases 1 e 3) → bloqueia a fosforilação intracelular de STAT3/STAT4 estimulada por múltiplas citocinas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-23, IL-21, IFN-γ, γc-chain cytokines) → redução global da sinalização citocínica → imunossupressão ampla
Vantagem: PEQUENA MOLÉCULA ORAL (10 mg 2x/dia indução por 8 semanas → 5 mg 2x/dia manutenção; sem infusões IV) — conveniência e menor custo que biológicos em alguns cenários
Indicação na DII: CU moderada-grave apenas (não aprovado para Crohn — estudos em DC negativos); também aprovado para artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante
Alertas de segurança — FDA Black Box Warnings (2021-2022):
- Tromboembolismo venoso (TEV): risco aumentado de TVP e TEP (especialmente com dose 10 mg 2x/dia — dose de indução para CU); mecanismo: inibição de JAK2 → redução da produção de eritropoietina (anemia, menos relevante) + possível ativação de coagulação
- MACE (Major Adverse Cardiovascular Events): infarto, AVC, morte cardiovascular — risco aumentado em pacientes > 50 anos com fatores de risco cardiovascular vs anti-TNF (estudo ORAL Surveillance com dose alta em AR)
- Malignidade: linfoma e outros tumores sólidos (especialmente câncer de pulmão em tabagistas)
- Infecções: reativação de herpes zoster (mais frequente que com anti-TNF); TB; infecções oportunistas (menor que anti-TNF mas significativo); vacinar contra Zoster antes de iniciar (Shingrix® — vacina recombinante, 2 doses)
Triagem antes de tofacitinibe: TB (como anti-TNF), hepatite B/C, lipidograma (aumento de colesterol LDL e HDL com JAK inibidores — efeito de classe), hemograma (neutropenia, anemia), creatinina
UPADACITINIBE (Rinvoq® — AbbVie) — JAK1 seletivo de nova geração:
- Maior seletividade para JAK1 vs JAK2/JAK3 vs tofacitinibe → teoricamente menos hematotoxicidade (JAK2 — eritropoietina, trombopoietina), menos infecções (JAK3 — IL-2/γc) vs tofacitinibe
- 45 mg/dia orais para indução (8 semanas) → 15 ou 30 mg/dia manutenção
- Aprovado para CU e DC moderada-grave (U-ACCOMPLISH, U-ACHIEVE, U-EXCELLENCE trials em DC — dados de eficácia superiores a adalimumabe)
- Alertas de segurança similares ao tofacitinibe (black box warnings FDA — MACE, TEV, malignidade, infecções)