Anticoagulantes — varfarina, heparina, rivaroxabana e apixabana: vitamina K, fatores de coagulação, INR e os NOACs/DOACs

Cascata de coagulação e alvos dos anticoagulantes

HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO — revisão essencial:

A coagulação é o processo que transforma o sangue líquido em coágulo sólido (trombo) para interromper o sangramento. Ocorre via duas vias que convergem:

Via extrínseca (via tecidual) — ativada por lesão vascular:

• Fator tecidual (TF/Tromboplastina tecidual) exposto pela lesão endotelial → ativa o Fator VII → complexo TF-VIIa → ativa o Fator X (Xa) → proteombina → trombina → fibrinogênio → fibrina

Via intrínseca (via de contato):

• FXII → FXI → FIX → FX (via complexo com FVIIIa) → converge com a via extrínseca no Fator Xa

Via comum (ponto de convergência):

• Fator Xa + FVa (cofator) = complexo protrombinase → converte Protrombina (Fator II) em Trombina (Fator IIa)
• Trombina: (1) cliva fibrinogênio em fibrina; (2) ativa FXIIIa (cross-linking da fibrina); (3) ativa plaquetas; (4) retroalimenta ativação dos fatores V e VIII (amplificação)
• Fibrina + plaquetas ativadas → trombo

Reguladores endógenos da coagulação (anticoagulantes naturais):

• Antitrombina III (AT-III): inibe a trombina (IIa) e o Fator Xa (e em menor grau IXa, XIa, XIIa); inibição lenta isolada → a heparina acelera ~1000x a inibição pela AT-III (mecanismo da heparina)
• Proteína C + Proteína S: inativam os fatores Va e VIIIa (amplificadores da cascata); deficiência de Proteína C ou S → trombofilia
• TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): inibe o complexo TF-VIIa

FARMACOLOGIA DOS ANTICOAGULANTES — alvos moleculares:

| Classe | Fármaco | Alvo | |--------|---------|------| | Coumarinas | Varfarina | Vitamina K epóxido redutase (VKOR) | | HNF | Heparina NF | AT-III → anti-IIa + anti-Xa | | HBPM | Enoxaparina, Dalteparina | AT-III → anti-Xa >> anti-IIa | | Inibidor Xa direto | Fondaparinux | AT-III → anti-Xa (seletivo) | | Inibidor Xa direto oral | Rivaroxabana, Apixabana, Edoxabana | Anti-Xa direto (sem AT-III) | | Inibidor IIa direto oral | Dabigatrana | Anti-IIa direto (trombina)|

Vitamina K e fatores de coagulação:

• Fatores II, VII, IX, X (e proteínas C e S) são vitamina K-dependentes — precisam de carboxilação pós-traducional de resíduos de glutamato por γ-glutamil carboxilase (que usa vitamina K reduzida como cofator) → a carboxilação adiciona grupos carboxila aniônicos que se ligam ao Ca²⁺ → o Ca²⁺ ancora os fatores às membranas fosfolipídicas onde ocorre a coagulação
• Vitamina K oxidada → vitamina K epóxido → reciclada de volta à vitamina K reduzida pela VKOR (Vitamina K Epóxido Redutase)
• Varfarina → inibe a VKOR → vitamina K oxidada acumula → fatores vitamina K-dependentes não são carboxilados → inativos → anticoagulação

Varfarina, heparina, HBPM e NOACs — farmacologia, monitoramento e reversão

VARFARINA (Coumadin® — Pfizer/BMS; Marevan®; genérico):

Mecanismo: inibe a VKOR (subunidade VKORC1) → depleção de vitamina K reduzida → comprometimento da carboxilação dos fatores II, VII, IX, X, proteínas C e S → anticoagulação com latência de 3-5 dias (tempo para depleção dos fatores já sintetizados, com meias-vidas variáveis: FVII meia-vida 4-6h — primeiro a cair; FII meia-vida 60h — último a cair)

INR (International Normalized Ratio) — monitoramento de varfarina:

• Mede o tempo de protrombina (TP) normalizado por um padrão internacional → reflete os fatores da via extrínseca (FVII principalmente) e comum (FX, FII)
• Alvo de INR: 2.0-3.0 para fibrilação atrial, TVP/TEP, prótese valvar biológica; 2.5-3.5 para prótese valvar mecânica (mitral ou com outros fatores de risco)
• Frequência de monitoramento: mensal (quando estável, INR dentro do alvo em medições consecutivas); a cada 1-2 semanas quando ajustando dose ou após interação medicamentosa; mais frequente em situações agudas

Farmacogenética de varfarina (dosagem individualizada):

• CYP2C9 (metabolismo da S-varfarina, o enantiômero mais ativo): polimorfismos *2 e *3 → metabolizadores lentos → nível mais alto de varfarina → INR mais alto com dose menor; presentes em 15-30% de caucasianos; genotipagem permite dose inicial mais precisa
• VKORC1 (alvo da varfarina): polimorfismo -1639G>A → maior sensibilidade à varfarina → dose menor necessária; mais prevalente em asiáticos (explica a menor dose usual em populações asiáticas)

Interações CRÍTICAS de varfarina (via CYP2C9 e outros):

• AUMENTAM INR (potencializam anticoagulação → risco de sangramento): amiodarona (inibidor potente de CYP2C9 — reduzir dose de varfarina em 30-50% ao iniciar amiodarona), fluconazol/metronidazol (inibidores de CYP2C9), ciprofloxacino, azitromicina, claritromicina, AINEs (inibem síntese de tromboxano plaquetário → antiagregante + risco de sangramento GI), omeprazol (inibe CYP2C19 que metaboliza o enantiômero R da varfarina — efeito menor), paracetamol em dose alta (> 3g/dia), suplemento de vitamina E, ginkgo biloba
• DIMINUEM INR (reduzem anticoagulação → risco de tromboembolia): rifampicina (potente indutor de CYP2C9 → pode reduzir INR em 50-80%), carbamazepina, fenitoína, erva de São João (Hypericum), couve de Bruxelas/brócolis em excesso (vitamina K nos vegetais verdes — o paciente deve manter consumo CONSISTENTE de vitamina K, não eliminá-la — quantidade consistente permite dosar a varfarina; mudança brusca na ingestão altera o INR)

Reversão de varfarina:

• Vitamina K1 (fitomenadiona — Konakion®): VO (mais lento, 12-24h) ou IV lenta (reação anafilática possível — infundir em 20-30 min) → reposição de vitamina K reduzida → síntese de novos fatores ativos; INR começa a corrigir em 6-12h; dose: 2.5-5 mg (reversão parcial, INR 2-3 → 1.5) até 10 mg (reversão completa, INR > 10)
• CCP (Concentrado de Complexo Protrombínico) — 4-fatores (Beriplex® — CSL Behring; Kcentra®): contém fatores II, VII, IX, X + Prot C e S; reversão em MINUTOS (ideal para sangramento grave ou cirurgia emergência); dose: 25-50 UI/kg baseada no peso e INR inicial; após CCP + vitamina K (para efeito sustentado — evitar rebote de anticoagulação)
• PFC (Plasma Fresco Congelado): contém todos os fatores de coagulação + proteínas C/S; reversão mais lenta que CCP e requer volume maior (10-15 mL/kg); indicado quando CCP não disponível ou em coagulopatia dilucional/consumo

HEPARINA NÃO FRACIONADA (HNF):

• Polissacarídeo de mucosa suína/bovina; mecanismo: liga-se à AT-III → mudança conformacional → inibição 1000x mais rápida da Trombina (IIa) e Fator Xa
• IV contínua ou SC; monitoramento: TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativado) — alvo 60-100 s (1.5-2.5x o normal); rápida reversão com protamina
• Indicações: anticoagulação em pacientes instáveis onde dose deve ser ajustada rapidamente (PCR pós-embolismo, instabilidade hemodinâmica, IRC grave); circulação extracorpórea (cirurgia cardíaca, ECMO) — única opção
• TIH (trombocitopenia induzida por heparina): imunológica; anticorpos anti-PF4/heparina → ativação plaquetária → trombocitopenia + paradoxalmente trombose grave (arterial e venosa); diagnóstico por queda de plaquetas > 50% após 5-14 dias de heparina + teste 4T; tratamento: SUSPENDER IMEDIATAMENTE toda heparina (incluindo HBPM em TIH grave) + anticoagulante alternativo não-heparina (argatrobana, bivalirudina, danaparóide, fondaparinux)

HBPM (Heparina de Baixo Peso Molecular):

• Enoxaparina (Clexane® — Sanofi; Cutenox® — Cristália; genérico), dalteparina (Fragmin® — Pfizer), nadroparina
• Mecanismo: similar à HNF mas maior razão anti-Xa:anti-IIa (3:1) → mais específica para Xa; não é necessário monitorar TTPA de rotina
• SC 1 ou 2x/dia; sem monitoramento de rotina (exceto em IR grave: monitorar anti-Xa 4h após dose; em grávidas; em extremos de peso)
• Reversão PARCIAL pela protamina (neutraliza completamente a atividade anti-IIa mas apenas ~60% da anti-Xa)
• Contraindicada em IR grave (TFG < 15-30 mL/min) → acúmulo e risco de sangramento

NOACs (DOACs) — ANTICOAGULANTES ORAIS DE AÇÃO DIRETA:

Inibidores diretos do Fator Xa:

• Rivaroxabana (Xarelto® — Bayer; genérico): 10/15/20 mg VO; doses dependem da indicação; tomar COM ALIMENTO as doses ≥15 mg (absorção aumenta 39%); metabolismo hepático CYP3A4 + P-gp; meia-vida 5-9h (jovens) / 11-13h (idosos)
• Apixabana (Eliquis® — BMS/Pfizer): 2.5/5 mg VO; 2x/dia; metabolismo CYP3A4 parcial; menores interações que rivaroxabana; aprovada em pacientes com FA + DRC moderada (mais estudos em IR)
• Edoxabana (Savaysa® — Daiichi Sankyo; Lixiana®): VO 30 ou 60 mg/dia; paradoxalmente MENOS eficaz em FA quando creatinina clearance > 95 mL/min (menor absorção relativa — dados do ENGAGE AF-TIMI)

Inibidor direto da trombina (IIa):

• Dabigatrana (Pradaxa® — Boehringer Ingelheim): 110 mg ou 150 mg VO 2x/dia; pró-fármaco (dabigatrana etexilato → dabigatrana ativa); NÃO metabolizado pelo CYP → poucas interações; transportado por P-gp (inibidores de P-gp como amiodarona, verapamil aumentam nível); EXCRETADO 80% pelos rins → contraindicado em IR grave (TFG < 30 mL/min); tomar em cápsula inteira (não abrir — ácido tartárico excipiente necessário para absorção fica concentrado)

Vantagens dos NOACs sobre varfarina:

• Sem monitoramento laboratorial de rotina (INR a cada 4 semanas)
• Início de ação rápido (horas vs dias da varfarina)
• Menos interações medicamentosas e alimentares
• Previsível resposta à dose → dose fixa
• Menor risco de sangramento intracraniano vs varfarina (dados consistentes dos grandes trials — RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE)

Limitações dos NOACs:

• Custo mais alto que varfarina genérica
• Requer função renal para eliminação → não usar ou reduzir em IR grave
• CONTRAINDICADOS em prótese valvar mecânica (RE-ALIGN trial: dabigatrana inferior à varfarina em próteses mecânicas — mais trombose)
• CONTRAINDICADOS em gravidez (apenas heparina para TEV gestacional)
• Falta de monitoramento pode mascarar não-adesão (ao contrário do INR que denuncia falta de tomada)

REVERSÃO DOS NOACs (agentes específicos):

• Idarucizumabe (Praxbind® — Boehringer Ingelheim): fragmento Fab de anticorpo anti-dabigatrana; 5g IV bólus; reverte dabigatrana em MINUTOS (se liga com 300x mais afinidade que a trombina); aprovado para dabigatrana em sangramento grave ou cirurgia emergencial
• Andexanet-alfa (Ondexxya® — AstraZeneca/Portola): fator Xa recombinante decoy (sem atividade catalítica) que se liga e sequestra os inibidores de Xa (rivaroxabana, apixabana, edoxabana); bólus + infusão contínua; aprovado para sangramento grave por inibidores de Xa
• Para casos sem agente específico disponível: CCP 4-fatores 25-50 UI/kg pode ser usado off-label para reverter NOACs

Perguntas frequentes sobre anticoagulantes