Tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe — JAK-inibidores na artrite reumatoide e além: via JAK-STAT, seletividade e segurança cardiovascular

Via JAK-STAT — sinalização de citocinas e base dos JAK-inibidores

VIA JAK-STAT — como as citocinas sinalizam intracelularmente:

As citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-12, IL-23, IL-2, IFN-γ, GM-CSF e dezenas de outras) não conseguem entrar na célula — são grandes demais e hidrofílicas. Precisam de receptores de membrana que transmitam o sinal ao interior. Muitos desses receptores sinalizam via JAK-STAT:

1. Citocina (ex: IL-6) se liga ao receptor na superfície celular
2. O receptor recruta e aproxima duas JAKs (Janus Kinases) na porção intracelular
3. As JAKs se transfosforilam mutuamente → ativam-se
4. As JAKs ativas fosforilam resíduos de tirosina na cauda intracelular do receptor → criam sítios de ancoramento para STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription)
5. STATs recrutadas ao receptor são fosforiladas pelas JAKs → STATs formam dímeros e entram no núcleo → ativam transcrição de genes pró-inflamatórios (IL-6 → JAK1/JAK2 → STAT3 → genes de fase aguda, proliferação; IFN-γ → JAK1/JAK2 → STAT1; IL-2 → JAK1/JAK3 → STAT5; etc.)

A FAMÍLIA JAK:

• JAK1: sinaliza com IL-6, IL-10, IL-12, IFN-α/β/γ, IL-4, IL-13; ubíquoa; o principal na AR
• JAK2: receptor de eritropoetina (EPOR), trombopoetina (TPO), GM-CSF, IL-3, IL-5; fundamental para hematopoiese → inibição de JAK2 → anemia, trombocitopenia (EA dos JAK-i seletivos para JAK2 ou não-seletivos)
• JAK3: sinaliza com a cadeia γc (compartilhada de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) → essencial para linfócitos T, NK, B; deficiência genética de JAK3 → SCID (imunodeficiência combinada grave)
• TYK2 (tirosina quinase 2): sinaliza com IL-12, IL-23, IFN-α/β; alvo de deucravacitinibe (novo aprovado para psoríase)

SELETIVIDADE DOS JAK-INIBIDORES:

• Nenhum JAK-i é absolutamente seletivo (os sítios ATP de todas as JAKs são muito similares)
• Seletividade RELATIVA: cada agente tem afinidade maior por certas JAKs
• Esta seletividade (parcial) tenta maximizar o efeito terapêutico (JAK1 na AR/JAK1+2 em algumas outras condições) e minimizar EA (evitar JAK2 demais → anemia; evitar JAK3 demais → imunossupressão excessiva)

Tofacitinibe, baricitinibe, upadacitinibe, filgotinibe — eficácia e segurança

TOFACITINIBE (Xeljanz® — Pfizer; genérico em alguns países):

• 1º JAK-i aprovado (FDA 2012 para AR); pan-JAK com preferência por JAK1 e JAK3
• Indicações aprovadas: AR moderada-grave refratária a MTX ± bDMARD; artrite psoriásica; colite ulcerosa (CU) — 10 mg 2x/dia indução, 5 mg 2x/dia manutenção; espondiloartrite anquilosante
• Dose na AR: 5 mg 2x/dia (ou 11 mg XR 1x/dia); combinado com MTX ou outros csDMARDs
• Metabolismo: CYP3A4 (principalmente) + CYP2C19 → interações com fluconazol, rifampicina, cetoconazol

BARICITINIBE (Olumiant® — Eli Lilly/Incyte):

• Preferência por JAK1 e JAK2 (mais JAK2 que tofacitinibe)
• Indicações: AR (2 mg ou 4 mg 1x/dia); dermatite atópica (grave — 2 ou 4 mg); COVID-19 grave (baricitinibe 4 mg IV/oral por 14 dias — ACTT-2 e COV-BARRIER trials demonstraram redução de mortalidade, progressão para VM e duração de hospitalização → aprovado EMA/FDA para COVID-19 em pacientes hospitalizados com necessidade de oxigênio)
• COVID-19 → mecanismo: baricitinibe bloqueia JAK1/JAK2 → menos sinalização de citocinas inflamatórias (IL-6, IFN-γ) → reduz a "tempestade de citocinas" associada à COVID-19 grave; também pode inibir a entrada viral via AP2-associated kinase 1 (AAK1) — mecanismo adicional especulativo
• Ajuste renal: excreção renal → reduzir dose se TFG 30-60 mL/min; contraindicado se < 30

UPADACITINIBE (Rinvoq® — AbbVie):

• JAK1-seletivo (maior seletividade JAK1 vs JAK2/JAK3 entre os JAK-i aprovados)
• Indicações: AR (15 mg 1x/dia); artrite psoriásica; espondiloartrite axial não-radiográfica; espondilite anquilosante; dermatite atópica (15 mg ou 30 mg 1x/dia — indicação em adultos e adolescentes ≥ 12 anos); CU (45 mg indução → 30 mg manutenção); Doença de Crohn (45 mg indução → 30 mg manutenção) — mais indicações que qualquer outro JAK-i
• Eficácia: estudos SELECT (AR): upadacitinibe 15 mg + MTX vs adalimumabe + MTX (SELECT-COMPARE) → superior ao adalimumabe em remissão DAS28 ≤ 2.6 aos 12 meses (29% vs 18%); também superior no alívio de dor

FILGOTINIBE (Jyseleca® — Galapagos/Gilead; não aprovado nos EUA por questões de segurança da fertilidade masculina):

• JAK1-seletivo; aprovado na EU/Japão para AR e CU
• Dose: 200 mg 1x/dia (AR); 200 mg 1x/dia indução + manutenção (CU)

DEUCRAVACITINIBE (Sotyktu® — BMS):

• Inibidor ALOSTÉRICO e seletivo de TYK2 (não compita com ATP — mecanismo único entre os JAK-i)
• Indicado em psoríase em placas moderada-grave; superior a apremilaste
• Perfil de segurança potencialmente mais favorável (TYK2 tem papel menor nas vias hematopoiéticas)

SEGURANÇA DOS JAK-INIBIDORES — ORAL SURVEILLANCE e alertas de caixa preta (black box):

ORAL SURVEILLANCE TRIAL (2021, NEJM) — o mais importante:

• Estudo de segurança pós-marketing exigido pelo FDA: 4.362 pacientes com AR em fatores de risco cardiovascular
• Tofacitinibe 5 mg 2x/dia + 10 mg 2x/dia vs adalimumabe (anti-TNF)
• Resultados alarmantes de não-inferioridade (falhou): tofacitinibe associado a maior risco de:

- MACE (major adverse cardiovascular events — IAM, AVC, morte CV): HR 1.33 (95% CI 0.91-1.94) para 5 mg; maior para 10 mg; preocupação especial em fumantes e > 65 anos - Tromboembolismo venoso (TEV — TVP e TEP): HR ~1.96 para tofacitinibe 10 mg vs adalimumabe - Neoplasias malignas (especialmente câncer de pulmão): HR ~1.48 - Mortalidade por todas as causas: maior com tofacitinibe

Implicações regulatórias dos resultados do ORAL SURVEILLANCE:

• FDA (2021-2022): caixa preta (black box warning) para TODOS os JAK-i aprovados (tofacitinibe, baricitinibe, upadacitinibe) → MACE, TEV, neoplasias, infecções graves, mortalidade
• Restringiu indicações: JAK-i deve ser usado apenas quando anti-TNF e outros bDMARDs são inadequados ou não tolerados (não mais como opção de mesma linha que os anti-TNFs)
• Contraindicações reforçadas: TEV prévio, neoplasia maligna ativa ou recente, doença cardiovascular estabelecida — precaução extrema; escolher anti-TNF quando possível
• Brasil/ANVISA: alertas similares incorporados nas bulas (2022)

EA COMUNS dos JAK-i (classe):

• Infecções: infecções do trato respiratório superior (25%), ITUs; herpes zoster reativação (importante — vacinar com vacina recombinante Shingrix® antes de iniciar se possível; vacinas vivas contraindicadas); pneumonia; reativação de TB e HBV
• Anemia e linfopenia: via JAK2 (EPO) e JAK3 (IL-7 → linfócitos); mais com baricitinibe (JAK2)
• Elevação de lipídios: LDL e triglicérides aumentam (monitorar); impacto cardiovascular disputado
• Elevação de transaminases (menor que MTX)
• Náusea, cefaleia (transitórias)

MONITORAMENTO pré-início e durante o tratamento:

• Triagem para TB (PPD/IGRA) e HBV/HCV antes de iniciar
• Hemograma + lípides + TGO/TGP + creatinina baseline
• Herpes zoster: vacina Shingrix® (2 doses) antes de iniciar (não-viva, pode ser dada com imunossupressão)
• Monitoramento: hemograma + lípides a cada 3 meses no 1º ano; depois a cada 6 meses

Perguntas frequentes sobre JAK-inibidores