Testosterona, finasterida e dutasterida — andrógenos e seu controle: hipogonadismo masculino, DHT, HPB, calvície androgênica e terapia de reposição androgênica (TRA)

Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e fisiologia dos andrógenos

Eixo HPG masculino:

• GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone, hipotálamo) → secretado de forma pulsátil a cada 60-120 min → estimula LH e FSH (hipófise anterior) → LH estimula células de Leydig testiculares → testosterona; FSH estimula células de Sertoli → espermatogênese
• Retroalimentação negativa: testosterona (e estradiol — via aromatase a partir da testosterona) inibem LH/FSH e GnRH
• GnRH contínuo (análogos de GnRH = agonistas = triptorelina/leuprorrelina/gosserrelina): paradoxalmente, ao manter GnRH em níveis constantes (sem pulsatilidade), dessensibiliza os receptores hipofisários de GnRH → suprime LH/FSH → castração química → usado no câncer de próstata, puberdade precoce, endometriose

Andrógenos e suas fontes:

• Testosterona: produzida pelos testículos (95%) e córtex adrenal (5%); referência: nível normal em homens adultos 300-1000 ng/dL (10.4-34.7 nmol/L); nos tecidos alvo, testosterona age diretamente no receptor androgênico (AR) OU é convertida pela 5α-redutase em DHT (mais potente) OU pela aromatase em estradiol (em tecido adiposo, fígado, SNC)
• DHT (Dihidrotestosterona): formado pela ação da 5α-redutase sobre a testosterona; DHT tem afinidade pelo AR aproximadamente 5x maior que testosterona + meia-vida mais longa no receptor; nos órgãos em que 5α-redutase é altamente expressa: próstata, vesícula seminal, pele (couro cabeludo, barba), genitália externa fetal (masculinização)
• Isoformas de 5α-redutase:

- Tipo I: expressa em pele, couro cabeludo, fígado → inibida por dutasterida - Tipo II: expressa em próstata, vesícula seminal, fígado → inibida por finasterida E dutasterida - Tipo III: menos estudada

• SHBG (Sex Hormone Binding Globulin): transporta testosterona (e estradiol) com alta afinidade; apenas testosterona livre (1-3%) e testosterona fracamente ligada à albumina (~50%) são biologicamente ativas (testosterona biodisponível); SHBG elevada (hipotireoidismo, cirrose, uso de estrogênio) → menos testosterona livre → sintomas de hipoandrogenismo mesmo com testosterona total normal → dosar testosterona livre ou biodisponível nesta situação

Aromatase: enzima CYP19A1 que converte testosterona em estradiol e androstenediona em estrona; expressa em tecido adiposo, fígado, osso, SNC, testículo (células de Sertoli); em obesidade (mais tecido adiposo) → mais aromatase → mais conversão de testosterona em estradiol → mais supressão do eixo HPG → menos testosterona (círculo vicioso: obesidade → menos testosterona → mais obesidade visceral → mais aromatase → menos testosterona...)

Receptor androgênico (AR): fator de transcrição nuclear (família dos receptores nucleares, como GR e TR); quando testosterona ou DHT se liga → dissociação de hsp90 → translocalização para núcleo → liga a ARE (Androgen Response Elements) → ativa/reprime genes-alvo; AR é expresso em: músculo, osso, próstata, pele, cabelo, rins, coração, SNC, fígado

Hipogonadismo masculino — diagnóstico e terapia de reposição com testosterona

Hipogonadismo masculino: deficiência de testosterona + sinais/sintomas clínicos;

Diagnóstico laboratorial: testosterona total em jejum pela manhã (8-10h) < 300 ng/dL em 2 dosagens separadas → hipogonadismo bioquímico; sempre avaliar em conjunto com os sintomas

Classificação:

• Hipogonadismo hipogonadotrópico (secundário/central): LH e FSH baixos + testosterona baixa; hipotálamo ou hipófise não funcionam adequadamente; causas: hiperprolactinemia (adenoma hipofisário secretor de prolactina — a mais importante e reversível; prolactina inibe GnRH; tratar com cabergolina → testosterona normaliza), pan-hipopituitarismo, tumor hipofisário, síndrome de Kallmann (hipogonadismo + anosmia — defeito genético do GnRH), uso de esteróides anabolizantes exógenos (suprimem o eixo HPG → atrofia testicular + oligospermia — pode ser reversível após suspensão em meses a anos), uso de opioides crônicos (inibem GnRH)
• Hipogonadismo hipergonadotrópico (primário/testicular): LH e FSH elevados + testosterona baixa; testículos não respondem ao LH; causas: síndrome de Klinefelter (47,XXY — mais comum — azoospermia e hipogonadismo), orquite (viral — caxumba, bacteriana), criptorquidia tratada tardiamente, quimioterapia/radioterapia
• Hipogonadismo funcional tardio / ADAM (Androgen Deficiency of Aging Male): testosterona cai 1-2% ao ano após os 30 anos; obeso, diabético, com síndrome metabólica têm queda maior; diagnóstico de exclusão (após afastar causas orgânicas)

Sintomas de hipogonadismo: libido reduzida, disfunção erétil, humor deprimido/irritabilidade, fadiga, redução da massa muscular e força (sarcopenia), aumento da gordura visceral, anemia leve, redução da densidade óssea (osteoporose — fraturas), ginecomastia (estradiol/testosterona desequilibrado), oligospermia/infertilidade, redução do volume testicular

Terapia de Reposição de Testosterona (TRA):

• Indicada em: hipogonadismo confirmado laboratorialmente + sintomas clínicos relevantes; NÃO indicada apenas para melhorar performance atlética em eugonadais

Formulações de testosterona disponíveis no Brasil:

• Cipionato de testosterona IM (Durateston® mistura de ésteres — Organon; cipionato puro): 200-250 mg IM a cada 2-4 semanas (pico alto em 2-3 dias + queda → flutuação sintomática: energia e libido ótimos logo após, cansaço antes da próxima dose); 100 mg IM semanal = picos menores e mais estável; a formulação mais barata
• Undecanoato de testosterona IM (Nebido® — Bayer): 1000 mg IM profundo a cada 10-12 semanas após 2 injeções de ataque separadas por 6 semanas; mais estável (menor flutuação), 4x/ano apenas; mais caro
• Gel de testosterona 1-2% (Androgel® — Abbvie; Testogel® — Ferring): 2.5-10 g de gel aplicado nos ombros, abdome ou braços, 1x/dia; nível sérico estável (fisiológico); risco de transferência para parceiros/crianças (evitar contato direto na área de aplicação, lavar as mãos)
• Adesivo transdérmico (Androderm® — EUA — pouco disponível no Brasil)
• Cápsulas de undecanoato oral (Andriol® — Organon): absorção com gordura da dieta; menos eficaz que formas injetáveis; pouco usado

Monitoramento da TRA:

• Hematócrito: testosterona estimula eritropoiese → policitemia (hematócrito > 54%): risco de trombose → suspender ou reduzir dose; doação de sangue se necessário
• PSA (antígeno prostático específico): antes de iniciar TRA em homens > 40 anos + periodicamente durante tratamento; TRA é contraindicada em câncer de próstata ativo; pode aumentar benigno PSA (próstata crescendo em resposta ao andrógeno)
• Testosterona sérica: manter dentro do intervalo normal-alto (400-700 ng/dL geralmente); colher no ponto médio do intervalo (trough antes da próxima injeção, ou 2h após gel)
• Lipidograma, glicemia (metabolismo melhora em geral, mas monitorar)
• Função hepática: especialmente com formas orais/esportivas de andrógenos alquilados (17α-alquilados como oxandrolona, stanozolol — hepatotóxicos por via oral)
• Fertilidade: TRA suprime eixo HPG → atrofia testicular + azoospermia; não usar TRA em homem que quer preservar fertilidade → usar gonadotrofinas (hCG + FSH) para estimular testículo a produzir T + esperma endógeno
• Ginecomastia: se surgirem sintomas (sensibilidade mamária, crescimento tecido glandular) → anastrozol (inibidor de aromatase) 0.5-1 mg 3x/sem pode ajudar; ou tamoxifeno 20 mg/dia

Finasterida e dutasterida — inibidores de 5α-redutase na HPB e calvície androgênica

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) — epidemiologia e farmacodinâmica:

• HPB afeta 50% dos homens aos 50 anos e > 80% aos 80 anos; crescimento da zona de transição da próstata → obstrução ao fluxo urinário
• DHT é o principal andrógeno que promove crescimento prostático (próstata expressa 5α-redutase tipo II predominantemente); níveis de DHT na próstata são 5-10x maiores que testosterona; a próstata não é afetada por testosterona de forma significativa sem 5α-redutase funcionando (homens com deficiência genética de 5α-redutase tipo II têm próstata pequena e não desenvolvem HPB/câncer de próstata)

Finasterida (Proscar® 5 mg — MSD; Propecia® 1 mg — MSD; genérico):

• Inibe competitivamente 5α-redutase tipo II → reduz DHT prostático em ~70% → encolhimento prostático de 15-25% em 6-12 meses → melhora dos sintomas urinários
• HPB: dose 5 mg/dia (Proscar®); resultado em 3-6 meses; reduz progressão da HPB (menos retenção aguda de urina, menos necessidade de cirurgia) — estudo PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study): finasterida 5 mg/dia por 4 anos reduziu 55% risco de retenção aguda de urina e 34% de cirurgia vs placebo
• Calvície androgênica masculina (alopecia androgênica): dose 1 mg/dia (Propecia®); crescimento capilar dependente do folículo: DHT causa miniaturização progressiva dos folículos capilares na área de alopecia frontal e na coroa (vertex); finasterida reduz DHT no couro cabeludo → estabiliza e parcialmente reverte miniaturização folicular; eficácia: estabiliza queda em 80-90% dos homens, crescimento visível em 60-70% após 1-2 anos; precisa de uso contínuo (queda retorna ao estado pré-tratamento em 9-12 meses após descontinuação)
• PSA e finasterida: finasterida reduz PSA em ~50% (via redução da próstata); ao avaliar PSA em usuário de finasterida → dobrar o valor para estimar PSA não-corrigido (PSA ajustado = PSA medido × 2)
• Efeitos adversos sexuais da finasterida: disfunção erétil (1-4%), redução da libido (1-3%), disfunção ejaculatória (redução de volume do ejaculado — menos secreção prostática); na maioria são reversíveis com suspensão; Síndrome Pós-Finasterida (PFS): subconjunto de homens (relatado em fóruns, menos documentado em estudos controlados) relata persistência de sintomas sexuais, cognitivos (névoa mental) e psiquiátricos (depressão) meses a anos após suspensão; FDA adicionou advertência para disfunção sexual persistente; mecanismo não completamente elucidado; frequência exata incerta (pode ser amplificada por efeito nocebo em contextos de alta exposição a informação online)

Dutasterida (Avodart® — GSK; genérico):

• Inibe 5α-redutase tipo I e tipo II (dupla inibição) → reduz DHT sérico em ~90% (vs 70% da finasterida; finasterida inibe tipo II apenas)
• Dose: 0.5 mg/dia (HPB); aprovada no Brasil para HPB mas não para calvície (embora muito usada off-label para calvície com eficácia superior à finasterida em alguns estudos)
• COMBAT trial (Combination of dutasterida e tamsulosina vs monotherapy): dutasterida + tamsulosina (α1-bloqueador) > cada um isolado em sintomas urinários e progressão da HPB
• Meia-vida muito longa (5 semanas) → níveis em estado estacionário demoram muito mais; persistência do efeito por meses após suspensão
• PSA: reduz ainda mais que finasterida (ajustar: × 2.5 ao usar dutasterida por > 6 meses)
• Efeitos adversos: similares à finasterida (disfunção sexual); possível aumento de câncer de próstata de alto grau na análise dos trials (REDUCE trial — hotly debated: possível viés de detecção — biópsias mais prováveis após redução de PSA induzida por dutasterida)

α1-Bloqueadores para HPB (complemento para comparação): tamsulosina (Secotex® — Astellas), terazosina, doxazosina — bloqueiam receptores α1-adrenérgicos no músculo liso do colo vesical e uretra prostática → relaxamento → alívio mais rápido (1-2 semanas vs meses com 5α-RI); não encolhem a próstata (sem efeito na história natural); efeito adverso característico: ejaculação retrógrada (tamsulosina — mais seletivo α1A — 10-20%), hipotensão postural (doxazosina — menos seletivo); combinação 5α-RI + α1-bloqueador = sinergia (alívio precoce dos sintomas + efeito a longo prazo na progressão)

Perguntas frequentes sobre andrógenos e farmacologia prostática