Testosterona, DHT e receptor androgênico (AR): finasterida, dutasterida e enzalutamida em próstata e alopecia

Eixo hipotálamo-hipófise-gônadas e síntese de testosterona

Eixo HPG (Hipotálamo-Pituitária-Gônadas) — controle da síntese de andrógenos:

1. GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone): liberado de forma pulsátil pelo hipotálamo → pituitária anterior (receptores GnRH-R)
2. LH (Luteinizing Hormone) e FSH: glicoproteínas secretadas pela pituitária anterior → gônadas

- LH → células de Leydig (testículo) → síntese de testosterona; em mulheres → teca ovariana → andrógenos → aromatizados → estrogênios - FSH → células de Sertoli (testículo) → espermatogênese + inibina B; em mulheres → células da granulosa → estrogênio

1. Testosterona: feedback negativo sobre hipotálamo (GnRH) e pituitária (LH, FSH)

Síntese de testosterona (células de Leydig):

• Colesterol → Pregnenolona → DHEA → Androstenediona → Testosterona (via 17β-HSD3)
• Enzimas-chave: P450scc/CYP11A1, 3β-HSD2, CYP17A1 (17-hydroxilase/lyase — alvo da abiraterona)

Metabolismo da testosterona:

• 5α-redutase tipo 1 (pele, fígado): T → DHT (5-10x mais potente que T, alta afinidade para AR)
• 5α-redutase tipo 2 (próstata, folículos capilares, órgãos genitais): T → DHT (predominante nos tecidos alvos de interesse clínico)
• Aromatase (CYP19A1) (tecido adiposo, osso, cérebro): T → Estradiol (E2) — importante para saúde óssea masculina e função sexual/libido

Valores de referência (homens adultos):

• Testosterona total: 300-1000 ng/dL (10.4-34.7 nmol/L)
• Testosterona livre: 4.5-25 ng/dL (fracção não ligada a SHBG e albumina)
• DHT: 30-85 ng/dL
• SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin) liga 40-60% da T → aumentado por estrogênios/hepatopatia, reduzido por obesidade/insulina

Receptor androgênico (AR): estrutura, mecanismo e paper central no câncer de próstata

Receptor Androgênico (AR / NR3C4) — membro da superfamília de receptores nucleares (Classe I — homodímero):

Domínios estruturais:

• NTD (N-terminal domain): AF-1 (activation function 1) — importante para interação com coativadores
• DBD (DNA-binding domain): dedos de zinco → liga a AREs (Androgen Response Elements — IR3 de 5'-TGTTCT-3')
• Hinge region: sinal de localização nuclear
• LBD (Ligand-Binding Domain): AF-2 → liga T, DHT (DHT maior afinidade e dissociação mais lenta → resposta mais sustentada)

Mecanismo de ação:

1. No citoplasma: AR inativo ligado a HSP90, HSP70, p23 (complexo chaperona) → conformação inativa
2. T/DHT entra na célula → liga-se ao AR → dissociação de HSPs → AR homodimeriza
3. AR:AR → transloca para núcleo → liga ARE → recruta coativadores (SRC-1, CBP/p300, TRAP220)
4. Ativação de transcrição de genes androgênio-responsivos

Genes-alvo do AR:

• Próstata: KLK3/PSA (Prostate-Specific Antigen — marcador de atividade do AR), FKBP5, NKX3-1, TMPRSS2
• Músculo: síntese proteica → hipertrofia, IGF-1 → sinalização anabólica
• Osso: manutenção da densidade mineral, diferenciação de osteoblastos
• Eritropoiese: EPO e receptores de EPO → ↑ massa eritrocitária (daí policitemia em TRT)
• Órgãos genitais: desenvolvimento (feto masculino: DHT essencial para virilização genital externa)

AR no câncer de próstata:

• Adenocarcinoma de próstata: dependente do AR em ~95% dos casos
• Progressão: hormônio-sensível → castração-resistente (CRPC) via amplificação do AR, mutações no LBD (que permitem ativação por ligantes alternativos), variantes de splice do AR (AR-V7 — falta LBD → constitutivamente ativo independente de ligante)
• AR-V7 = resistência a enzalutamida e abiraterona

Inibidores de 5α-redutase: finasterida e dutasterida

5α-Redutase (5αR) — enzima que converte T → DHT (mais potente, affinidade 10x maior para AR):

Isoformas:

• 5αR tipo 1: pele (incluindo couro cabeludo), fígado, glândulas sebáceas
• 5αR tipo 2: próstata, vesícula seminal, epidídimo, folículos capilares (na papila dérmica)
• 5αR tipo 3: SNC, vários tecidos

Finasterida (Propecia® 1 mg / Proscar® 5 mg — Merck):

• Inibidor seletivo de 5αR tipo 2 (competitivo irreversível — inibidor mecanismo-dependente)
• ↓ DHT sérica ~70%, DHT prostática ~90%
• 1 mg/dia: aprovada para alopecia androgenética masculina (AGA) — reduz DHT no couro cabeludo → menos miniaturização folicular → estabiliza/regride queda de cabelo em 60-83% dos homens
• 5 mg/dia: aprovada para hiperplasia prostática benigna (HPB) — reduz volume da próstata 20-25%, alivia sintomas do trato urinário inferior
• Efeitos adversos: disfunção erétil (1.8%), diminuição de libido (1.8%), ejaculação reduzida — reversíveis na maioria ao parar; síndrome pós-finasterida (controversa): persistência de disfunção sexual e cognitiva após suspensão — mecanismo não elucidado, investigado (neurosteroides: DHT → alopregnanolona)
• PSA: finasterida ↓ PSA ~50% → ajustar rastreamento (duplicar PSA medido durante uso para comparação)
• Teratogênica: mulheres grávidas não devem tocar comprimidos partidos (DHT essencial para masculinização genital fetal)

Dutasterida (Avodart® — GSK):

• Inibidor dual de 5αR tipo 1 e tipo 2
• ↓ DHT sérica ~95% (mais que finasterida)
• 0.5 mg/dia: aprovada para HPB; off-label para AGA (estudos mostram eficácia superior à finasterida na AGA, especialmente em vértice)
• Meia-vida muito longa (~5 semanas) → detecção urinária por meses
• Combinação com tamsulosina (COMBODART®) para HPB com sintomas obstrutivos

Alopecia androgenética (AGA):

• Miniaturização progressiva dos folículos capilares mediada por DHT → transição de cabelo terminal → velo
• Geneticamente determinada: polimorfismos no gene do AR (repetições CAG e GGC) e em SRD5A2 (5αR2)
• Tratamentos aprovados: finasterida (H), dutasterida (off-label H), minoxidil tópico/oral (mecanismo distinto — KATP opener, não antiandrogênico), células tronco capilares, PRP

Antagonistas do AR no câncer de próstata: bicalutamida, enzalutamida e abiraterona

Bloqueio androgênico total (ADT — Androgen Deprivation Therapy):

• Padrão no câncer de próstata hormônio-sensível metastático
• Análogos/antagonistas de GnRH (suprimem LH → testosterona sérica a nível de castração <50 ng/dL):

- Agonistas GnRH: leuprolida, goserelina — estimulação inicial seguida de down-regulation do GnRH-R → efeito de castração química; "flare" inicial (aumento transitório de T) → bloquear com antiandrógeno por 2-4 semanas - Antagonistas GnRH: degarelix, relugolix (oral) — bloqueio imediato sem flare, preferidos em casos com metástases sintomáticas

Antiandrógenos de 1ª geração:

• Bicalutamida (Casodex®): antagonista AR competitivo (não-esteroidal); não suprime gonadotropinas → testosterona sérica normal/aumentada; menos efeitos de castração (menos osteoporose, fogachos, impotência) mas menos eficaz que ADT em monoterapia
• Flutamida, Nilutamida: menos usados (mais toxicidade)

Antiandrógenos de 2ª geração (ARSI — Androgen Receptor Signaling Inhibitors):

• Enzalutamida (Xtandi® — Astellas/Pfizer): antagonista AR de alta afinidade (8x maior que bicalutamida) — bloqueia ligação de andrógenos ao AR, impede translocação nuclear, impede ligação ao DNA; eficaz mesmo em AR amplificado; ARCHES trial (2019) + PROSPER trial: ↓ progressão e mortalidade em CRPC e mCRPC
• Apalutamida (Erleada®) e Darolutamida (Nubeqa®): antagonistas AR de 2ª geração com perfil similar; darolutamida tem menor penetração no SNC (menos convulsões)

Inibidor de CYP17A1:

• Abiraterona (Zytiga®, com prednisona): bloqueia CYP17A1 → inibe síntese adrenal e intratumoral de T/DHT → supressão androgênica mais completa

- LATITUDE trial: abiraterona + ADT → redução de mortalidade em câncer de próstata hormônio-sensível metastático de alto risco - Abiraterona acetato + metilprednisolona (Yonsa®): nova formulação com biodisp. melhorada, pode ser tomada com alimento

• Prednisona co-administrada para compensar o acúmulo de mineralocorticoides (↑ deoxicorticosterona → hipertensão, hipocalemia) causado pelo bloqueio de CYP17

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Perguntas frequentes sobre andrógenos e AR