Ciclo de replicação do HIV e alvos farmacológicos
HIV (Human Immunodeficiency Virus) — retrovírus que infecta linfócitos T CD4⁺ e macrófagos:
Ciclo de replicação do HIV — cada etapa é um alvo potencial para antirretrovirais:
- Entrada (fusão): HIV usa sua glicoproteína de envelope gp120 para se ligar ao receptor CD4 da célula hospedeira + co-receptor CCR5 (em tropismos R5) ou CXCR4 (em tropismos X4 — mais tardio, mais virulento) → mudança conformacional na gp41 → fusão das membranas viral e celular
- Alvos: maraviroque (antagonista CCR5 — só para HIV R5-trópico); ibalizumabe (MAb anti-CD4); enfuvirtida (T-20 — inibidor de fusão que bloqueia gp41)
- Transcrição reversa (ÚNICO para retrovírus — alvos de NRTI e NNRTI):
- O RNA genômico viral é convertido em DNA dupla-fita (dDNA) pela transcriptase reversa (TR) viral (uma DNA polimerase RNA-dependente) - TR tem função de: RNA-dependente DNA polimerase + ribonuclease H (digere o molde de RNA enquanto sintetiza o DNA) + DNA-dependente DNA polimerase - NRTI (Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors): análogos de nucleosídeos/nucleotídeos → fosforilados intracelularmente → incorporados pela TR ao DNA viral em crescimento → TERMINADORES DE CADEIA (sem 3\'OH → impossível adicionar próximo nucleotídeo → síntese de DNA viral para) - NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors): ligam-se ao sítio alostérico da TR (não ao sítio ativo) → mudam a conformação da TR → inibem atividade enzimática
- Integração (alvo dos INSTI):
- O dDNA viral é transportado para o núcleo como parte do complexo de pré-integração → a integrase viral catalisa a integração do dDNA viral no DNA do cromossoma hospedeiro (provirus) → processo em 2 passos: processamento 3\' (integrase remove 2 nucleotídeos das extremidades 3\' do dDNA viral) + transferência de fita (nucleofilia dos 3\' OH ataca o DNA hospedeiro → ligação covalente) - INSTI (Integrase Strand Transfer Inhibitors): se ligam ao sítio catalítico da integrase + dois íons Mg²⁺ → bloqueiam especificamente a etapa de transferência de fita
- Transcrição e tradução: o provirus usa a maquinaria de transcrição da célula hospedeira (RNA pol II) → transcrição do RNA viral → tradução de poliproteínas virais (Gag-Pol, Env)
- Maturação/clivagem (alvo dos IP):
- Vírions imaturos brotam da célula hospedeira → a protease viral cliva as poliproteínas precursoras (Gag-Pol) em proteínas funcionais individuais (MA, CA, NC, TR, integrase, protease) → maturação → vírions infectivos - IP (Inibidores de Protease): análogos de substrato → ligam-se ao sítio ativo da protease viral → inibem a clivagem das poliproteínas → vírions imaturos não-infectivos
TARV (Terapia Antirretroviral) — princípios gerais:
- Monoterapia = resistência rápida (alto turnover viral: 10⁸-10¹⁰ novos vírions/dia + TR sem proofreading = alta taxa de mutação → seleciona variantes resistentes em dias)
- TARV combinado (≥ 3 fármacos de ≥ 2 classes diferentes) → probabilidade de resistência simultânea a todos muito baixa → supressão viral sustentada (CV indetectável < 50 cópias/mL)
- Quando CV indetectável: sem progressão de doença, sistema imune recupera (CD4 sobe), não há transmissão sexual do HIV (U=U: Undetectable = Untransmittable)
NRTI, INSTI, IP, NNRTI e PrEP — os principais antirretrovirais
NRTI (Inibidores de Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos/Nucleotídeos):
Tenofovir — dois pró-fármacos:
- TDF (tenofovir disoproxil fumarate) — Viread® (Gilead; genérico): pró-fármaco oral → convertido intracelularmente em tenofovir difosfato (TDPP) que inibe a TR; excelente atividade + barreia genética moderada; efeitos adversos: nefrotoxicidade (injúria tubular proximal → síndrome de Fanconi tubular: perda de fosfato, glicose, aminoácidos; medir creatinina e fósforo sérico regularmente); desmineralização óssea (osteopenia, osteoporose — especialmente em adolescentes); monitorar RFG a cada 6 meses
- TAF (tenofovir alafenamide) — Vemlidy® (hepatite B), dentro de co-formulações (Descovy®, Biktarvy®, Odefsey®, Genvoya®): pró-fármaco mais estável → concentração plasmática muito menor (90% menor que TDF) mas concentração intracelular similar → mesma eficácia antiviral com muito menor toxicidade renal e óssea; preferido sobre TDF especialmente em pacientes com risco renal ou osteoporose
Emtricitabina (FTC) — Emtriva® (Gilead; dentro de co-formulações como Truvada®, Biktarvy®, etc.): análogo de citidina; excelente tolerabilidade; meia-vida intracelular longa; muito poucos efeitos adversos; hiperpigmentação palmo-plantar em negros (benigno)
Lamivudina (3TC) — Epivir® (ViiV; genérico): histórico; ainda muito usado em combinações, especialmente em países de renda baixa e média (Kaletra® + 3TC, etc.); barreia genética menor que FTC
Abacavir (ABC) — Ziagen® (ViiV; dentro de Kivexa® = ABC+3TC, Triumeq® = ABC+3TC+DTG):
- REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE GRAVE a abacavir: febre, rash, sintomas GI, sintomas respiratórios → se rechalenge após suspensão → anafilaxia grave com hipotensão → MORTE; mediada por HLA-B*5701 → **triagem OBRIGATÓRIA de HLA-B*5701 antes de prescrever abacavir** → se positivo (prevalência 5-8% em europeus, muito raro em africanos e asiáticos), NÃO usar abacavir; se negativo, risco de hipersensibilidade é mínimo
NNRTI (Não-Nucleosídeos):
- Efavirenz (Sustiva® — BMS; genérico; dentro de Atripla® = TDF+FTC+EFV): histórico; 600 mg/dia ao deitar (metabolizado por CYP2B6 → tomar à noite minimiza os efeitos SNC ao adormecer; induz CYP3A4 e CYP2B6 fortemente → muitas interações); efeitos SNC: sonhos vívidos/pesadelos, tontura, agitação, confusão nos primeiros 2-4 semanas (80% dos pacientes) → melhora progressivamente; teratogênico (defeitos do tubo neural — contraindicado em gravidez 1º trimestre; debate sobre risco nos outros trimestres)
- Nevirapina (Viramune® — Boehringer; genérico): hepatotóxica em CD4 > 250 (mulheres) ou > 400 (homens) no início → não iniciar nesses casos; rash grave incluindo SJS
- Rilpivirina (Edurant® — Janssen; dentro de Complera®/Odefsey®): excelente tolerabilidade; APENAS para CV < 100.000 cópias/mL e CD4 > 200 (falha mais frequente em alta carga viral); tomar com refeição calórica (absorção aumentada); interação com IBP (reduz rilpivirina → não usar IBP com rilpivirina; usar antiácido com 2h de distância)
- Doravirina (Pifeltro® — MSD; dentro de Delstrigo®): nova geração; excelente tolerabilidade; sem restrição alimentar
INSTI (Inibidores de Integrase — mais modernos, preferidos):
Dolutegravir (DTG) — Tivicay® (ViiV; dentro de Triumeq®= ABC+3TC+DTG, Dovato® = DTG+3TC):
- Alta barreira genética (mutações que causam resistência são raras e têm alto custo de fitness ao vírus) → excelente para pacientes sem mutações de resistência e como resgate após falha de regimes de menor barreira
- 50 mg/dia (independente de alimentos); excelente tolerabilidade
- Interação com cátions divalentes (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺, Al³⁺ dos antiácidos, suplementos de ferro, carbonato de cálcio) — quelar e reduzir absorção → tomar 2h antes ou 6h depois desses minerais; metformina (inibe transportador OCT que elimina metformina → monitorar glicemia e reduzir dose de metformina se necessário)
- Risco de defeito do tubo neural na concepção/1º trimestre: dados do Botswana (Tsepamo study) 2019 mostraram risco levemente elevado (0.3% vs 0.1% com outros antirretrovirais) em mulheres que engravidaram usando DTG → ácido fólico 5 mg/dia obrigatório para mulheres em DTG que possam engravidar; dados de seguimento maiores mostraram risco muito menor que o inicialmente reportado; DTG continua recomendado em gestantes pelo benefício-risco
Bictegravir (BIC) — Biktarvy® (BIC/TAF/FTC 1cp/dia — Gilead):
- Altíssima barreira genética (sem resistência documentada até o momento em trials); comprimido único 1x/dia; excelente tolerabilidade; sem interação com alimentos
- Considerado o regime de primeira linha preferido pelo DHHS 2023 nos EUA para pacientes naive; no Brasil disponível pelo PCDT HIV/AIDS
Cabotegravir (CAB) — Vocabria® (ViiV): oral para PrEP; formulação de longa duração injetável (CAB-LA) — cabotegravir 600 mg IM a cada 2 meses (+ rilpivirina injetável a cada 2 meses para TARV = Cabenuva®, ViiV); primeiro regime de TARV injetável bimestral aprovado pelo FDA (2021)
IP (Inibidores de Protease — boosted):
- IPs modernos usam booster farmacológico (ritonavir ou cobicistate em dose subclínica → inibem CYP3A4 → aumentam muito o nível do IP principal) para melhorar farmacocinética
- Darunavir (DRV) — Prezista® (Janssen): mais moderno e com alta barreira genética entre os IPs; DRV/cobicistate (Rezolsta®, 1x/dia) ou DRV/ritonavir (600 mg 2x/dia em tratamento-experienced com resistência)
- Efeitos adversos dos IPs: dislipidemia (triglicérides e LDL elevados), lipodistrofia (especialmente IPs mais antigos — indinavir, lopinavir), hiperglicemia/DM; diarreia
- Ritonavir em dose plena (Norvir® 600 mg/dia) raramente usado como antiviral hoje mas amplamente usado como booster (100 mg/dia); interações farmacocinéticas massivas como booster (inibe CYP3A4, CYP2D6 fortemente) — cuidado com estatinas metabolizadas por CYP3A4 (usar preferência rosuvastatina ou pravastatina)
PROFILAXIA PRÉ-EXPOSIÇÃO (PrEP):
- TDF/FTC (Truvada®, genérico) 1 comprimido/dia VO: redução de 92-99% do risco de aquisição de HIV em soronegativo de alto risco (homens que fazem sexo com homens, pessoas trans, parceiros sorodiscordantes de pessoas com HIV indetectável) — trials iPrEx, Partners PrEP, TDF2
- TAF/FTC (Descovy®): aprovado FDA 2019; mesma eficácia; melhor perfil renal e ósseo; NÃO aprovado para mulheres cis e pessoas trans femininas (não incluídas no trial DISCOVER)
- CAB injetável (Apretude® — 600 mg IM D1, D29, então a cada 2 meses): superior ao TDF/FTC oral na PrEP (HPTN 083 e HPTN 084 trials): 66-89% mais eficaz que TDF/FTC oral em MSM e mulheres cisgênero africanas, respectivamente; aprovado FDA 2021; opção para adesão oral difícil
- No Brasil: PrEP com TDF/FTC disponível gratuitamente pelo SUS em UDSTs e serviços de referência; critérios: relações sexuais anais sem camisinha com parceiros HIV+ ou status desconhecido; uso de drogas injetáveis; parceiro sorodiscordante sem supressão viral
- PEP (profilaxia pós-exposição): TDF/FTC + DTG (ou RAL) por 28 dias — iniciar em até 72h da exposição; eficácia diminui com o tempo