Receptores hormonais no câncer — ER, PR e AR como alvos terapêuticos
CÂNCER DE MAMA HORMÔNIO-RECEPTOR POSITIVO (HR+) — o mais frequente subtipo:
Receptor de Estrogênio (ER) — fator de transcrição nuclear:
- ER-α e ER-β são fatores de transcrição da família de receptores nucleares; ER-α é o mais relevante no câncer de mama
- Mecanismo de ação fisiológico: estrogênio (17β-estradiol, E2) entra na célula por difusão → liga-se ao domínio LBD (Ligand Binding Domain) do ER → o ER dimeriza → transloca para o núcleo → liga-se a EREs (Estrogen Response Elements) no DNA → recruta coativadores → transcrição de genes de proliferação (ciclinas, EGF-receptor, Myc, VEGF)
- Em câncer de mama HR+: as células tumorais hiperexpressam ER → dependentes de estrogênio para crescer → bloqueio do estrogênio ou do ER → parada do crescimento tumoral
- Determinação do receptor: imuno-histoquímica da biópsia → ER positivo se ≥ 1% das células tumorais coram para ER; PR positivo se ≥ 1%; HER2 por IHC e/ou FISH; Ki-67 (marcador de proliferação)
- Subtipos moleculares (Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido, Basal/Triple-negative):
- Luminal A (ER+, PR+, HER2−, Ki-67 baixo): melhor prognóstico; terapia endócrina como tratamento principal - Luminal B (ER+, PR ±, HER2 ±, Ki-67 alto): mais agressivo; geralmente quimioterapia + terapia endócrina + CDK4/6 inibidor - Triple-negative (ER−, PR−, HER2−): mais agressivo; sem resposta à terapia hormonal; quimioterapia + imunoterapia (pembrolizumab em PD-L1+) + olaparib (em BRCA1/2 mutado)
CÂNCER DE PRÓSTATA DEPENDENTE DE ANDROGÊNIO:
- Receptor de androgênio (AR): fator de transcrição nuclear da mesma família do ER; ligado a DHT (di-hidrotestosterona) e testosterona → transloca para o núcleo → transcrição de PSA, TMPRSS2, outros genes de proliferação
- Câncer de próstata sensível à castração (CSPC): responde à deprivação androgênica (ADT — androgen deprivation therapy: LHRH agonistas/antagonistas → castração química)
- Após progressão com ADT → câncer de próstata resistente à castração (CRPC): tumores persistem a crescer com testosterona sérica castrada (< 50 ng/dL) → mecanismos de resistência: amplificação do AR, mutações do LBD do AR, splicing variante AR-V7 (truncado, constitutivamente ativo, sem LBD), síntese intratumoral de androgênios
Tamoxifeno, fulvestrant, letrozol/anastrozol, enzalutamida e abiraterona
TAMOXIFENO (Tamoxifeno® — Cristália; Nolvadex® — AstraZeneca; genérico):
Mecanismo: modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM — Selective Estrogen Receptor Modulator) — o mesmo fármaco age de forma diferente em diferentes tecidos:
- Mama: antagonista do ER → bloqueia a ligação do estradiol → sem transcrição de genes de proliferação → parada do crescimento tumoral; redução de recorrência de 40% em HR+ inicial
- Útero: agonista parcial do ER → estimulação do endométrio → risco aumentado de câncer de endométrio (aumenta 2-3x o risco basal — embora o benefício na mama supere em muito o risco uterino; vigilância anual)
- Osso: agonista do ER no osso (na pós-menopausa) → proteção contra osteoporose
- Lipídeos: agonista no fígado → reduz LDL-colesterol
Metabolismo — tamoxifeno é um pró-fármaco:
- Tamoxifeno → CYP2D6 e CYP3A4 → 4-OH-tamoxifeno + endoxifeno (os metabólitos ativos — 100x mais afinidade pelo ER que o tamoxifeno; o endoxifeno é o principal metabólito ativo)
- Polimorfismos de CYP2D6 afetam a eficácia: metabolizadores lentos (CYP2D6*4, *5, *10 — 5-10% da população) → menor geração de endoxifeno → menor resposta ao tamoxifeno → considerar switch para IA (inibidor de aromatase) se pós-menopausa, ou outro SERM
- Inibidores de CYP2D6 REDUZEM a ativação do tamoxifeno: paroxetina e fluoxetina (antidepressivos ISRS potentes inibidores de CYP2D6) → evitar em uso concomitante; duloxetina e escitalopram são alternativas (inibidores fracos de CYP2D6)
Indicações: câncer de mama HR+ em qualquer estágio (adjuvante pós-cirurgia por 5-10 anos; metastático); mulheres pré-menopausa com HR+ (IA NÃO funcionam na pré-menopausa pois o ovário supera o bloqueio da aromatase); homens com câncer de mama (raro); prevenção em mulheres de alto risco (ensaios NSABP P-1 e IBIS-I)
Efeitos adversos:
- Ondas de calor/fogachos (muito frequentes, 40-50%): principais queixas que limitam aderência; venlafaxina ou venlafaxina baixa dose são opções (NÃO usar paroxetina/fluoxetina por CYP2D6)
- TVP/TEP (risco 2-3x maior): ativação parcial do ER hepático → síntese de fatores pró-coagulantes; suspender temporariamente em cirurgias
- Câncer de endométrio (risco 2-3x): sangramento uterino anormal → investigar imediatamente; vigilância ginecológica anual
- Corrimento/secreção vaginal, irregularidade menstrual, catarata (raro)
INIBIDORES DE AROMATASE (IA) — letrozol, anastrozol, exemestano:
Mecanismo: a aromatase (CYP19A1) converte androgênios (androstenediona, testosterona) em estrogênios (estrona, estradiol) no tecido adiposo, glândulas suprarrenais, músculo, pele e fígado — principal fonte de estrogênio na pós-menopausa (ovários não são mais funcionantes)
- IA bloqueiam a CYP19A1 → reduzem estradiol sérico em > 95% nas mulheres pós-menopausa → privação estrogênica profunda → bloqueio do crescimento tumoral ER+
- IA não-esteroidais (letrozol — Femara® — Novartis; anastrozol — Arimidex® — AstraZeneca): inibição reversível e competitiva de CYP19A1; letrozol mais potente
- IA esteroidal (exemestano — Aromasin® — Pfizer): inibe CYP19A1 de forma irreversível (suicida — se liga covalentemente ao sítio ativo)
Indicações: câncer de mama HR+ pós-menopausa (adjuvante e metastático; superiores ao tamoxifeno em pós-menopausa — ATAC, BIG 1-98 trials); combinados com inibidores de CDK4/6 (palbociclibe/ribociclibe/abemaciclibe — estudos PALOMA, MONALEESA, MONARCH) no metastático
Efeitos adversos dos IA:
- Artralgia e mialgia (síndrome musculoesquelética dos IA): muito frequente (30-50%), frequentemente dose-limitante; causa de descontinuação; pode ser aliviada com exercício físico, vitamina D, glucosamina
- Osteoporose/fratura: privação estrogênica → perda de massa óssea; densitometria óssea basal e anual; bifosfonatos ou denosumabe preventivos
- Ondas de calor, vagina seca, dispareunia (privação estrogênica)
- NÃO aumentam o risco de câncer de endométrio ou de TVP (diferentemente do tamoxifeno)
FULVESTRANT (Faslodex® — AstraZeneca):
- SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader/Downregulator): ao contrário do tamoxifeno (antagonista/agonista parcial), fulvestrant é antagonista PURO do ER E promove a degradação acelerada do próprio receptor ER via proteassoma (downregulation) → sem atividade agonista em nenhum tecido
- Administração: 500 mg IM a cada 28 dias (após duas doses de ataque nos dias 1 e 15); somente IM (não oral), absorção lenta
- Indicações: câncer de mama HR+ avançado/metastático pós-menopausa, especialmente após falha de IA; em combinação com abemaciclib (MONARCH-2) ou alpelisib (câncer com mutação PIK3CA — SOLAR-1 trial)
- Novos SERDs orais em desenvolvimento (elacestrant — aprovado 2023 pela FDA para mutações ESR1; camizestrant em fase III)
ENZALUTAMIDA (Xtandi® — Astellas/Pfizer):
- Antagonista de 2ª geração do receptor de androgênio (AR) — bloqueia múltiplas etapas da sinalização androgênica:
1. Bloqueia a ligação de DHT/testosterona ao AR 2. Bloqueia a translocação nuclear do AR 3. Bloqueia a ligação do AR ao DNA (ARE — androgen response element) 4. Bloqueia o recrutamento de coativadores pelo AR
- MAIOR afinidade pelo AR que bicalutamida (androgênio de 1ª geração); não tem atividade agonista residual (importante: bicalutamida pode ter efeito agonista parcial em CRPC — causa de resistência e foi causa de resposta paradoxal ao retirar bicalutamida = flare retirada)
- Indicações: CRPC metastático (AFFIRM trial — aumenta SG em CRPC pré/pós-docetaxel); câncer de próstata sensível à castração (CSPC) metastático de alto volume (ARCHES, ENZAMET trials)
- Efeitos adversos: fadiga, ondas de calor, hipertensão, convulsões (raro — enzalutamida atravessa BHE e tem algum efeito no GABA-A; precaução em epilepsia prévia); fraqueza muscular
ABIRATERONA (Zytiga® — Janssen; Yonsa® — Sun Pharma; genérico acetato):
- Inibidor de CYP17A1 (17α-hidroxilase/C17,20-liase): esta enzima é essencial para a síntese de androgênios nos testículos, adrenais e no próprio tumor de próstata
- CYP17A1 catalisa: pregnolona → 17α-OH-pregnolona → DHEA → androstenediona → testosterona; bloquear CYP17A1 → reduz síntese de androgênios em TODAS essas fontes (inclusive síntese intratumoral)
- Administrado com prednisona 5mg 2x/dia: o bloqueio de CYP17A1 bloqueia também a síntese de cortisol → feedback negativo ACTH elevado → mineralocorticoides (aldosterona, desoxicorticosterona) acumulam → hipertensão, hipokalemia, edema; prednisona suprime o ACTH → previne acúmulo de mineralocorticoides
- Indicações: CRPC metastático (COU-AA-302, COU-AA-301 trials); CSPC de alto risco com ADT (LATITUDE trial)
- Efeitos adversos: hipertensão arterial (monitorar PA), edema periférico, hipokalemia, hepatotoxicidade (monitorar transaminases mensalmente nos 3 primeiros meses)
- Darolutamida (Nubeqa® — Bayer/Orion): novo antagonista de AR de 3ª geração; não penetra BHE (menores EAs neurológicos vs enzalutamida); indicado em câncer de próstata não-metastático resistente à castração (ARAMIS trial)