SGLT2 inibidores: empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina — do diabetes ao coração e rins

SGLT2 — reabsorção renal de glicose e mecanismo dos inibidores

Fisiologia da glicose no rim:

SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) localizado no segmento S1 do túbulo contorcido proximal (TCP):

• Reabsorbe ~90% da glicose filtrada; co-transporte de Na⁺ e glicose (2Na⁺ : 1 glicose)
• Alta capacidade, baixa afinidade
• Expressão exclusiva no rim (diferente de SGLT1 que está no intestino e rim S3)

SGLT1 (no segmento S3 do TCP):

• Reabsorve ~10% da glicose restante; co-transporte 2Na⁺ : 1 glicose mas alta afinidade → capta o que SGLT2 deixou passar
• Também: absorção intestinal de glicose pós-prandial

Limiar renal de glicose: em normoglicemia (~6-7 mmol/L = 108-126 mg/dL), a carga filtrada é exatamente igual à capacidade máxima de reabsorção (Tm glicose ~375 mg/min) → glicosúria não ocorre. Em hiperglicemia severa (>180 mg/dL tipicamente): carga filtrada > Tm → glicosúria (glicosúria osmótica da hiperglicemia descompensada)

SGLT2 inibidores (glifozinas) — mecanismo:

• Inibem SGLT2 no TCP → glicose não é reabsorvida → glicosúria de ~80g/dia mesmo em euglicemia → eliminação de ~320 kcal/dia via urina
• Redução de glicemia: A1C -0.7 a -1.2% (eficácia moderada como antidiabético puro)
• Consequências fisiológicas múltiplas:

1. Glicosúria → diminuição de glicemia → menos lipogênese → lipólise → produção de corpos cetônicos (leve cetose benéfica) 2. Natriurese (Na⁺ co-transportado com glicose não é reabsorvido): redução de sódio corporal → redução de volume intravascular → redução de pré-carga cardíaca → benefício na IC 3. Redução de pressão arterial (-2 a -4 mmHg sistólica) → redução de pós-carga 4. Redução de peso: -2 a -3 kg (perda de glicose + sódio + água) 5. Efeito hemodinâmico renal: redução da reabsorção de Na⁺/glicose no TCP → TGF (tubuloglomerular feedback) → constricção da arteríola aferente → redução de hiperfiltração glomerular → menos hipertensão intraglomerular → nefroproteção a longo prazo 6. Redução de ácido úrico (compete pelo transportador de urato no TCP)

EMPA-REG, DAPA-HF e CREDENCE: dos ensaios cardiovasculares e renais à revolução clínica

SGLT2 inibidores aprovados:

• Empagliflozina (Jardiance® — Boehringer + Lilly): 10 mg e 25 mg/dia
• Dapagliflozina (Farxiga®/Forxiga® — AstraZeneca): 10 mg/dia
• Canagliflozina (Invokana® — Janssen): 100 mg e 300 mg/dia
• Ertugliflozina (Steglatro® — Pfizer/Merck MSD): 5 e 15 mg/dia

CVOT (Cardiovascular Outcome Trials) — descoberta inesperada de benefício CV:

EMPA-REG OUTCOME 2015 (Zinman et al., NEJM) — empagliflozina em DM2 + alto risco CV:

• Primário: MACE (morte CV, IAM, AVC) — neutro (não superior mas não inferior: HR 0.86)
• REVOLUCIONÁRIO: morte cardiovascular -38%, hospitalização por IC -35%, mortalidade por qualquer causa -32%
• 1ª demonstração que um antidiabético reduzia hospitalizações por IC → mudou o paradigma

CANVAS Program 2017 (Neal et al., NEJM) — canagliflozina:

• MACE -14%; IC -33%
• Problema: amputação de membros inferior +2x → alerta de segurança; relacionado à vasoconstrição periférica?

DECLARE-TIMI 58 2018 (Wiviott et al., NEJM) — dapagliflozina:

• MACE neutro na população mista (muitos sem DCV estabelecida); IC -27%, progressão renal -24%

DAPA-HF 2019 (McMurray et al., NEJM) — dapagliflozina em IC com FE reduzida (HFrEF) SEM necessidade de DM2:

• IC HFrEF (FEVE ≤40%) em pacientes com e sem DM2 → dapagliflozina 10 mg vs placebo
• Desfecho: piora de IC (hospitalização ou CV morte) → 25% redução (HR 0.74)
• OS: -17%; válido também para não-diabéticos
• Primeiro SGLT2 i aprovado especificamente para IC (independente de DM2)

EMPEROR-Reduced 2020 (Packer et al., NEJM) — empagliflozina em HFrEF:

• IC hospitalization + CV morte: -25% → aprovação empagliflozina em HFrEF sem DM2

EMPEROR-Preserved 2021 (Anker et al., NEJM) — empagliflozina em IC com FE preservada (HFpEF, FEVE ≥40%):

• Desfecho primário: hospitalização por IC + CV morte → 29% redução (HR 0.71)
• 1ª terapia a demonstrar benefício claro em HFpEF (historicamente extremamente difícil de tratar)
• DAPA-HF-PRESERVED (DELIVER trial — dapagliflozina em HFpEF): similar resultado -18%

CREDENCE 2019 (Perkovic et al., NEJM) — canagliflozina em DRC + DM2:

• Desfecho renal primário: ESRD + duplication de creatinina + morte renal/CV → 30% redução (HR 0.70)
• Interrompido precocemente por benefício tão claro

DAPA-CKD 2020 (Heerspink et al., NEJM) — dapagliflozina em DRC (com e sem DM2):

• Desfecho primário renal → 39% redução (HR 0.61) — sem necessidade de DM2 → aprovado para DRC

EMPA-KIDNEY 2022 (Herrington et al., NEJM) — empagliflozina em DRC:

• Progressão renal + morte CV → 28% redução (HR 0.72) — aprovado DRC com ou sem DM2 2023

Mecanismos de benefício cardiovascular e renal dos SGLT2 i além do controle glicêmico

Por que SGLT2 i beneficiam o coração além do controle glicêmico?

Na insuficiência cardíaca:

1. Redução de volume e pré-carga: natriurese → menor volume intravascular → menos sobrecarga de volume no coração → menos congestão
2. Pós-carga: redução de PA sistólica -3 mmHg → leve mas consistente redução de pós-carga
3. Diurese osmótica sem ativação do SRAA ou SNS: diuréticos de alça (furosemida) ativam SRAA/SNS que pioram IC a longo prazo; SGLT2 i causam natriurese sem ativação neuro-hormonal
4. Metabolismo cardíaco — "thrifty substrate hypothesis": SGLT2 i aumentam corpos cetônicos (beta-hidroxibutirato) → coração insuficiente usa cetona como combustível mais eficientemente que glicose ou ácidos graxos → melhora energia cardíaca
5. Redução de inflamação e estresse oxidativo: redução de AGEs (advanced glycation end-products), redução de IL-6, TNF
6. Redução de fibrose: menos TGF-β no miocárdio → menos fibrose
7. Efeitos diretos em cardiomiócitos: SGLT2 pode ser expresso em coração (controverso); efeitos via NHE1 (Na⁺/H⁺ exchanger) — SGLT2 i inibem NHE1 indiretamente → menos sobrecarga de Na⁺ e Ca²⁺ intracelular → menos rigidez diastólica

Na doença renal:

1. TGF (tubuloglomerular feedback): redução de Na⁺ reabsorvido no TCP → mais Na⁺ chega à mácula densa → mácula densa detecta "mais sódio" → constringe arteríola aferente → reduz pressão intraglomerular → menos hiperfiltração → protege glomérulo
2. Menos hiperfiltração → menos proteinúria (albumina por pressão hidrostática elevada)
3. Menos TGF-β → menos fibrose tubulointersticial
4. Mitocôndrias: SGLT2 i melhoram metabolismo energético tubular

SGLT2 i na insuficiência cardíaca aguda descompensada:

• Estudos menores (EMPULSE, SOLOIST-WHF) sugerem que iniciar SGLT2 i durante hospitalização por IC aguda é seguro e benéfico (redução de re-hospitalização)
• Paradigma anterior: esperar estabilização; agora: iniciar ainda no hospital

Efeitos adversos dos SGLT2 inibidores:

• Infecção genital por fungos (candidíase vulvovaginal em mulheres, balanopostite em homens): glicosúria → ambiente favorável para Candida — tratar com fluconazol oral/tópico; mais comum com canagliflozina/empagliflozina
• ITU: leve aumento (controverso); a glicosúria pode favorecer bactérias no trato urinário
• Cetoacidose diabética euglicêmica: raro mas grave — cetona alta com glicemia normal (não alarma paciente) → suspender SGLT2 i ao menos 3 dias antes de cirurgia, jejum, vômitos, infecção grave; sinais: náusea, vômito, mal-estar, pH baixo com glicemia <250 mg/dL — tratar como DKA clássica mas sem hiperglicemia guia
• Amputação (canagliflozina — FDA black box): risco aumentado de amputação distal; monitorar circulação periférica em diabéticos com doença vascular periférica
• Hipotensão: natriurese + PA ↓ → risco em idosos ou com diuréticos

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SGLT2 i além do DM2: IC com qualquer FEVE, DRC e usos emergentes

IC com FEVE preservada (HFpEF) — o grande desafio:

Historicamente, NENHUMA terapia reduzia mortalidade em HFpEF (FEVE ≥50%): CHARM-Preserved (candesartana) negativo; I-PRESERVE (irbesartana) negativo; PARAGON-HF (sacubitril/valsartana — ARNI) negativo (próximo, HR 0.87, p=0.06)

EMPEROR-Preserved + DELIVER mudaram isso:

• EMPEROR-Preserved: empagliflozina → hospitalizações IC + morte CV: HR 0.71 (-29%)
• DELIVER: dapagliflozina → HR 0.82 (-18%)
• Meta-análise: SGLT2 i = redução de HHF em HFpEF independente de FEVE → padrão universal em IC

Quem se beneficia de SGLT2 i na IC:

• HFrEF (FEVE ≤40%): empagliflozina ou dapagliflozina + bisoprolol (beta-bloqueador) + sacubitril/valsartana (ARNI) + espironolactona (MRA) = "quatro pilares" da IC com FE reduzida (AHA/ESC guidelines 2022)
• HFmrEF (FEVE 41-49%): evidência crescente, SGLT2 i recomendados
• HFpEF (FEVE ≥50%): EMPEROR-Preserved e DELIVER → SGLT2 i recomendados (reduzem hospitalizações)

DRC (Doença Renal Crônica) — quem pode usar:

• eGFR ≥20 mL/min/1.73m²: início possível de dapagliflozina (DAPA-CKD incluiu eGFR 25-75)
• eGFR <45: eficácia glicêmica reduz (menos glicose filtrada → menos glicosúria) mas efeito nefroprotetor e cardio persistem
• Não suspender ao entrar em ESRD (diálise) — indicação muda

SGLT1 inibidores e duais SGLT1/2 (em desenvolvimento):

• Sotagliflozina (Zynquista® — Sanofi) — dual SGLT1+SGLT2: aprovado na Europa para DM1 + Ca, DM2; nos EUA: SOLOIST-WHF → IC pós-hospitalização → redução re-hospitalização; aprovado IC nos EUA 2022
• Potencial em DM1 (mais cetoacidose risk com dual por inibição intestinal de SGLT1 que absorve glicose post-refeição)

SGLT2 i e dislipidemia: leve aumento de LDL-c (+2-3 mg/dL) — monitor mas clinicamente não significativo comparado aos benefícios CV

Perguntas frequentes sobre SGLT2 inibidores