Hipótese monoaminérgica da depressão e classes de antidepressivos
DEPRESSÃO MAIOR (TDM — Transtorno Depressivo Maior) — epidemiologia e neurobiologia: Segunda causa de incapacitação no mundo (GBD 2019); prevalência vida ~15%; mulheres 2x mais que homens; alta comorbidade com ansiedade, dor crônica, doenças cardiovasculares.
HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA DA DEPRESSÃO (a teoria original dos antidepressivos):
- Proposta nos anos 1960 a partir da observação de que reserpina (depleta monoaminas) causa depressão, e iproniazida (IMAO) melhora o humor
- Base: deficiência relativa de serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) e/ou dopamina (DA) nas sinapses do SNC em regiões relevantes para humor (córtex pré-frontal, amígdala, hipocampo, striatum)
- Todos os antidepressivos aprovados aumentam de alguma forma a disponibilidade sináptica de uma ou mais monoaminas
- Limitações desta hipótese: (1) latência de 2-4 semanas para efeito clínico apesar de aumento imediato dos neurotransmissores sinápticos → a simples elevação de serotonina não é suficiente para o antidepressivo — mecanismos de adaptação neuronal (neuroplasticidade, BDNF, neurogênese hipocampal) parecem ser mais relevantes; (2) a depleção de triptofano (precursor da serotonina) não causa depressão em voluntários saudáveis; (3) nem toda depressão responde igualmente a diferentes classes
- Hipóteses alternativas: BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e neuroplasticidade — antidepressivos aumentam BDNF e promovem neurogênese hipocampal; inflamação crônica (IL-6, IL-1β elevados no TDM) → ativação da microglial; disfunção do eixo HHA (hipercortisolismo); hipoatividade dopaminérgica (anedonia, falta de motivação)
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS — mecanismo de ação:
- ISRS (Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina): bloqueiam o transportador de serotonina SERT (SLC6A4) → mais 5-HT sináptica; exemplos: fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram, citalopram, fluvoxamina
- IRSN (Inibidores de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina): bloqueiam SERT + NET (transportador de noradrenalina) → mais 5-HT + NA; exemplos: venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, milnaciprana, levomilnaciprana
- Tricíclicos (ADT/TCA): inibem SERT + NET + múltiplos receptores (H1, M1/M2, α1, canais Nav) → perfil amplo + muitos EAs; amitriptilina, nortriptilina, imipramina, clomipramina, desipramina
- IMAO (Inibidores da Monoamina Oxidase): inibem MAO-A (degrada 5-HT, NA, DA na fenda e intracelularmente) e/ou MAO-B (degrada DA, tiramina); irreversíveis (fenelzina, tranilcipromina) ou reversíveis (moclobemida — seletivo MAO-A); muitas interações alimentares e medicamentosas perigosas
- Outros/atípicos:
- Bupropiona: inibidor de recaptação de dopamina e noradrenalina (NDRI); sem atividade serotonérgica; sem disfunção sexual; indicado também para cessação do tabagismo e TDAH; baixo risco de ganho de peso - Mirtazapina: antagonista de α2 pré-sináptico (aumenta liberação de NA e 5-HT) + antagonista de 5-HT2A/2C e 5-HT3 (benefício GI) + antagonista de H1 (sedação potente e ganho de peso — útil em depressão com insônia e perda de peso); sem disfunção sexual - Trazodona: antagonista de 5-HT2A e fraco inibidor de SERT; muito sedativo (H1); amplamente usado off-label como hipnótico (50-100 mg ao deitar) em vez de BDZ; priapismo raro mas grave - Agomelatina: agonista melatoninérgico (MT1/MT2) + antagonista 5-HT2C → melhora do ciclo sono-vigília; monitorar transaminases (hepatotóxico raro) - Esketamina (Spravato® — Janssen): antagonista NMDA → efeito antidepressivo RÁPIDO (horas) em depressão resistente e ideação suicida
ISRS, IRSN, tricíclicos e IMAO — farmacologia, efeitos adversos e interações
ISRS — Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina:
SERTRALINA (Zoloft® — Pfizer; Tolrest®; genérico): o ISRS mais prescrito mundialmente; meia-vida 26h (doses estáveis em ~7 dias); metabolismo CYP2C19 + CYP2D6 → metabólito N-desmetilsertralina (fraca atividade); menores interações CYP que fluoxetina; aprovada FDA para: TDM, TAG (transtorno de ansiedade generalizada), TOC (transtorno obsessivo-compulsivo), TEPT (transtorno de estresse pós-traumático), transtorno de pânico, fobia social, TDPM; dose: iniciar 25-50 mg/dia → aumentar a cada 1-2 semanas → alvo 50-200 mg/dia
FLUOXETINA (Prozac® — Eli Lilly; Daforin®; genérico): ISRS de primeira geração; meia-vida MUITO LONGA (1-3 dias de fluoxetina + 7-14 dias de norfluoxetina) → o ÚNICO ISRS que PODE ser parado abruptamente sem síndrome de descontinuação significativa (a norfluoxetina de longa meia-vida faz o tapering automático); potente inibidor de CYP2D6 (interação com tramadol → menos M1, menos analgesia; com codaína — similar; com antipsicóticos metabolizados por CYP2D6; com tamoxifeno — reduz endoxifeno → menor eficácia do tamoxifeno → EVITAR); aprovada para depressão, TOC, bulimia, transtorno de pânico, TEPT (em crianças a partir de 8 anos); dose 20-60 mg/dia
ESCITALOPRAM (Lexapro® — Forest/Allergan; Reconter®; genérico): enantiômero S ativo do citalopram; MAIOR SELETIVIDADE para o SERT entre todos os ISRS → menos EAs; meia-vida 27-32h; muito poucas interações CYP; efeito em doses menores (10 mg equivale a 20 mg citalopram); prolonga QTc levemente (em doses altas > 20 mg); muito bem tolerado; preferido em: idosos, comorbidades, polimedicação; dose: 10-20 mg/dia
PAROXETINA (Aropax® — GSK; genérico): ISRS com atividade anticolinérgica adicional (M1) → constipação, boca seca, retenção urinária, visão borrada; maior ganho de peso entre ISRS; meia-vida curta (21h) → MAIOR SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO entre ISRS (descontinuação abrupta: tontura, sensação de choque elétrico, náusea, irritabilidade — síndrome de descontinuação de ISRS); potente inibidor de CYP2D6 → interações similares à fluoxetina; TERATOGÊNICO (categoria D — malformações cardíacas no 1º trimestre); evitar na gestação; aprovado para TAG, TOC, pânico, TEPT, fobia social
EFEITOS ADVERSOS dos ISRS (classe):
- Disfunção sexual (30-50%): atraso de ejaculação/anorgasmia, libido reduzida (efeito de classe — via 5-HT2A nos centros sexuais e medulares) → pode ser aproveitado no tratamento de ejaculação precoce (sertralina, paroxetina off-label); a mais frequente causa de descontinuação; bupropiona como add-on pode melhorar
- Náusea (20-30%): especialmente nas 2 primeiras semanas; tomar com alimento; melhora com o tempo
- Insônia ou sedação (variável entre os ISRS): fluoxetina e sertralina mais ativadores; paroxetina mais sedativa; tomar de manhã (ativadores) ou à noite (sedativos)
- Síndrome de descontinuação: ao parar abruptamente ISRS de meia-vida curta (paroxetina, fluvoxamina, sertralina, venlafaxina) → FINISH (flu-like symptoms, insomnia, nausea, sensory disturbances — zaps elétricos, imbalance — tontura, hyperarousal); pode simular recaída de depressão; NUNCA parar abruptamente — sempre tapering gradual
- Hiponatremia (SIADH): especialmente em idosos (+ AINEs, diuréticos → risco aumentado); sódio sérico a cada 3 meses em idosos
- Sangramento GI: 5-HT nas plaquetas (as plaquetas não sintetizam serotonina; captam da circulação via SERT) → ISRS reduzem a serotonina plaquetária → menos agregação plaquetária → risco aumentado de sangramento GI (especialmente com AINEs ou anticoagulantes)
IRSN:
VENLAFAXINA (Effexor® — Wyeth/Pfizer; genérico): meia-vida 5h (XR — liberação prolongada: 11h); metabolismo CYP2D6 → desmetilvenlafaxina (ativa); em dose baixa (< 150 mg): predominantemente ISRS; em dose alta (≥ 150 mg): também NET → mais benefício em dor neuropática e fadiga; INDICAÇÕES: TDM, TAG, transtorno de pânico, fobia social, dor neuropática (off-label, mas evidência em NDP); efeito adverso característico: HIPERtensão arterial (NA → ativação adrenérgica α1 → vasoconstrição) em doses altas — monitorar PA; síndrome de descontinuação INTENSA (meia-vida curta do XR); dose: 37.5-75 mg (iniciar) → 75-225 mg/dia alvo
DULOXETINA (Cymbalta® — Eli Lilly; Dual® — Eurofarma; genérico): IRSN com proporção SERT:NET mais equilibrada que venlafaxina mesmo em doses baixas; INDICAÇÕES MÚLTIPLAS: TDM, TAG, dor neuropática (NDP — aprovada), fibromialgia (aprovada FDA), dor músculo-esquelética crônica; dose: 30-60 mg/dia (iniciar 30 mg por 1 semana → 60 mg); efeito adverso: náusea (20-30% primeiros dias), boca seca, sudorese, hepatotóxica rara (não usar em cirrose/etilismo); menos HAS que venlafaxina
TRICÍCLICOS (TCA):
AMITRIPTILINA (Tryptanol® — MSD; genérico): antidepressivo mais usado como adjuvante em dor neuropática (NNT~3) e para enxaqueca preventiva; mecanismo: inibição de SERT + NET (antidepressivo) + antagonismo H1 (sedação, ganho de peso) + M1 (anticolinérgico) + α1 (hipotensão ortostática) + canal Nav (antiarrítmico perigoso — prolonga QTc, PR, QRS) → perfil de EFEITOS ADVERSOS AMPLO; dose antidepressiva: 75-150 mg/dia; dose adjuvante para dor: 10-75 mg ao deitar (doses muito menores que para depressão); NÃO para idosos (Critérios de Beers); toxicidade em overdose: convulsão, arritmia letal (alargamento de QRS → BRE → TVQRS largo → FV); antídoto em overdose grave: bicarbonato de sódio IV (aumenta pH → reduz ligação do TCA ao canal Nav)
NORTRIPTILINA (Pamelor® — Novartis; genérico): metabólito da amitriptilina; mais potente em NET → mais noradrenérgico; melhor tolerado que amitriptilina em idosos (menos anticolinérgico, menos hipotensão); usado na cessação do tabagismo (off-label, segunda linha após vareniclina/bupropiona)
IMAO:
- Fenelzina (Nardil®), tranilcipromina (Parnate®): inibição IRREVERSÍVEL de MAO-A + MAO-B; alta eficácia, especialmente em depressão atípica e fobia social grave; mas INTERAÇÕES ALIMENTARES PERIGOSAS: queijo curado, vinho tinto, embutidos, extrato de levedura (ricos em tiramina) → normalmente degradada por MAO-A intestinal; com IMAO, a tiramina alimentar entra na circulação → displaca NA dos terminais simpáticos → hipertensive crisis → cefaleia hipertensiva severa, AVC, morte
- Moclobemida (Aurorix® — Roche): IMAO-A reversível (RIMA) → inibição competitiva → menor interação com tiramina (tiramina desloca o moclobemida do sítio) → dieta menos restrita mas ainda cautela
- Interação IMAO + ISRS/opioides serotonérgicos = SÍNDROME SEROTONÉRGICA potencialmente fatal: febre (hipertermia), rigidez muscular, mioclonias, taquicardia, instabilidade autonômica; washout obrigatório de 14 dias ao trocar de IMAO para ISRS (e de fluoxetina para IMAO: 5 semanas por meia-vida longa da norfluoxetina)