O eixo incretina — GLP-1 e GIP: fisiologia e a hipótese da terapia incretínica
Incretinas são hormônios gastrointestinais liberados em resposta à ingestão de alimentos que amplificam a secreção de insulina pelo pâncreas — o chamado efeito incretina. Duas incretinas principais:
GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1):
- Produzido pelas células L do íleo terminal e cólon após ingestão de alimentos (especialmente carboidratos e gorduras)
- Meia-vida endógena: 1-2 minutos — degradado rapidamente pela DPP-4 (dipeptidil peptidase-4 = enzima que cliva a alanina 2 da posição N-terminal do GLP-1 → forma inativa)
- Ações do GLP-1 nativo:
1. Secreção de insulina glicose-dependente — ativa receptor GLP-1R nas células β-pancreáticas → via cAMP/PKA → exocitose de insulina APENAS quando glicemia está elevada (glicose necessária para co-ativar a secreção — mecanismo de segurança: GLP-1 sozinho NÃO causa hipoglicemia) 2. Supressão de glucagon — inibe células α → reduz gliconeogênese hepática → menos hiperglicemia pós-prandial 3. Retardo do esvaziamento gástrico — atua no nervo vago → reduz velocidade de absorção de carboidratos → glicemia pós-prandial mais suave (curva mais plana) 4. Saciedade central — receptores GLP-1R no núcleo arqueado do hipotálamo e no tronco encefálico → reduz apetite, aumenta saciedade 5. Cardioproteção direta: receptores GLP-1R nos cardiomiócitos e endotélio → possível efeito antiaterogênico e proteção isquêmica
GIP (Glucose-Insulinotropic Polypeptide):
- Produzido pelas células K do duodeno e jejuno → similar ao GLP-1 em estimular insulina dependente de glicose
- Difere do GLP-1: não suprime glucagon, não causa saciedade significativa, não é usado isolado como alvo terapêutico (mas é o alvo do GIP em tirzepatida — dual GLP-1/GIP)
O efeito incretina e DM2:
- Em DM2, o efeito incretina está reduzido a ~1/3 do normal — fenômeno chamado de deficiência incretínica
- Estratégia terapêutica: (1) Inibidores de DPP-4 (gliptinas — sitagliptina, vildagliptina) → aumentam GLP-1 e GIP endógenos por bloquear sua degradação → via oral, efeito modesto; (2) AR-GLP-1 (agonistas de receptor GLP-1) → análogos resistentes à DPP-4 com meia-vida muito mais longa → efeito muito mais potente
Semaglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida e tirzepatida — farmacologia comparada e indicações
Liraglutida (Victoza® para DM2 — Novo Nordisk; Saxenda® para obesidade):
- 1º AR-GLP-1 de ação prolongada aprovado (2010); análogo de GLP-1 com ácido graxo C16 ligado → albumina-binding → meia-vida ~13h → 1 injeção SC/dia
- DM2: 0.6 → 1.2 → 1.8 mg SC 1x/dia; A1c redução ~1-1.5%; peso -3 a -5 kg
- LEADER trial (2016, NEJM): liraglutida 1.8 mg vs placebo em DM2 + alto risco CV → MACE-3 reduzido em 13% (HR 0.87); mortalidade CV: -22%; mortalidade total: -15% → 1ª evidência de benefício CV com AR-GLP-1
- Obesidade (Saxenda® 3 mg/dia SC): aprovado FDA/Anvisa para obesidade (IMC ≥30 ou ≥27 + comorbidade); perda de peso mediana ~6-8% do peso corporal em 56 semanas (vs ~2% placebo); descontinuação → recupera peso
- Toxicidades: náusea/vômito/diarreia (30-40% inicialmente — melhora com 4-8 semanas; iniciar doses baixas e titular); pancreatite (rara — contraindicar se história de pancreatite aguda); rarissimamente tumores de células C da tireóide em ratos (monitorar tireoide; contraindicar em histórico familiar de NEM2 ou carcinoma medular de tireóide)
Semaglutida (Ozempic® SC para DM2; Wegovy® SC para obesidade; Rybelsus® oral para DM2 — Novo Nordisk):
- Análogo de GLP-1 com substituição de aminoácido na pos. 8 (Aib → resistente à DPP-4) + ácido graxo C18 → albumina binding mais forte → meia-vida ~7 dias → 1 injeção SC por semana
- Potência: ~3x mais potente que liraglutida em receptor GLP-1R → maior efeito em glicemia, saciedade e perda de peso
- Doses (DM2 Ozempic®): 0.25 mg/semana × 4 semanas → 0.5 mg/semana × 4 semanas → 1 mg/semana (manutenção); opção 2 mg/semana
- SUSTAIN-6 (2016, NEJM): semaglutida 0.5/1 mg vs placebo em DM2 + alto risco CV → MACE-3: -26% (HR 0.74); benefício dominante em AVC não-fatal
- Semaglutida oral (Rybelsus® 3/7/14 mg): 1ª AR-GLP-1 oral; tomado 30 min antes da 1ª refeição com copo de água (absorção via cápsulas com absorvedor SNAC — ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico → protege de degradação ácida e facilita absorção intestinal); eficácia similar à SC em menor dose; PIONEER-6 trial: benefício CV não-inferior (mas não superior) ao placebo; conveniente para quem tem receio de injeções
- SUSTAIN FORTE / STEP trials em obesidade (Wegovy® 2.4 mg/semana SC):
- STEP 1 (2021): semaglutida 2.4 mg vs placebo em obesidade sem DM → perda de peso mediana -14.9% vs -2.4%; 32% dos participantes perderam ≥20% do peso; resultado paradigmático - STEP 2 (DM2 + obesidade): -9.6% vs -3.4%
- SELECT trial (2023, NEJM) — semaglutida 2.4 mg em obesidade SEM diabetes + DCV estabelecida:
- 17.604 pacientes com IMC ≥27, sem DM, com DCV (IAM, AVC, DAP prévia) - MACE-3: -20% (HR 0.80) — benefício CV em obesos sem diabetes - Primeiro AR-GLP-1 aprovado para redução de risco CV em obesos sem DM (FDA aprovação 2024)
Dulaglutida (Trulicity® — Eli Lilly):
- Análogo de GLP-1 fusionado a fragmento Fc de IgG4 → dímero grande → meia-vida ~5 dias → 1 SC/semana; autoinjector pré-cheio muito fácil de usar
- Doses: 0.75 → 1.5 → 3 → 4.5 mg SC 1x/semana
- AWARD trials: A1c -0.7-1.4%; peso -1 a -3 kg (menos peso que semaglutida)
- REWIND trial (2019): dulaglutida 1.5 mg vs placebo em DM2 (maioria sem DCV estabelecida — diferentes de LEADER/SUSTAIN) → MACE-3: -12% (HR 0.88) — expansão para prevenção primária
- Perfil de efeitos adversos similar a liraglutida/semaglutida; náusea moderada
Tirzepatida (Mounjaro® para DM2; Zepbound® para obesidade — Eli Lilly):
- Dual GIP/GLP-1 receptor agonist: molécula única que ativa SIMULTANEAMENTE receptor de GIP E receptor de GLP-1 → sinergismo nunca antes atingido
- Mecanismo do GIP + GLP-1 juntos: (1) maior secreção de insulina (via ambos os receptores; GIP também tem receptores em células β); (2) GIP tem papel importante no tecido adiposo (receptor GIPR em adipócitos → possivelmente reduz armazenamento de gordura); (3) sinergia hipotalâmica → maior saciedade
- Doses: 2.5 → 5 → 7.5 → 10 → 12.5 → 15 mg SC 1x/semana (titulação a cada 4 semanas)
- SURPASS trials (DM2):
- SURPASS-2: tirzepatida 10/15 mg vs semaglutida 1 mg → A1c redução -2.01/-2.30% vs -1.86%; peso -9.3/-11.2 vs -5.7 kg → superior à semaglutida 1 mg
- SURMOUNT trials (obesidade):
- SURMOUNT-1: tirzepatida 5/10/15 mg vs placebo em obesidade sem DM → perda de peso -15.0/-19.5/-20.9% vs -3.1% — os maiores resultados de perda de peso já vistos com farmacoterapia não-cirúrgica - 37% dos pacientes com 15 mg perderam ≥25% do peso
- Aprovada FDA para DM2 (2022) e obesidade (Zepbound® 2023)
- SURPASS-CVOT: em andamento — desfechos CV com tirzepatida em DM2
Exenatida (Byetta® 2x/dia; Bydureon® semanal — AstraZeneca):
- 1º AR-GLP-1 aprovado (2005); análogo de exendina-4 (peptídeo de lagarto Gila monster — ~50% homologia com GLP-1 humano); resistente à DPP-4
- Byetta (exenatida 2x/dia SC): A1c -0.8-1%; perfil náusea maior
- Bydureon (exenatida 2 mg semanal SC — microesferas): A1c -1.0-1.3%; peso -1-2 kg; EXSCEL trial: MACE não-inferior ao placebo (sem benefício CV significativo)
- Hoje menos prescrito que semaglutida e dulaglutida