Insuficiência cardíaca avançada — sacubitril-valsartana, ivabradina, dapagliflozina e ivabradina: ARNI, SGLT2, INEF e o quarteto da IC

Insuficiência cardíaca — fisiopatologia, classificação e o quarteto do tratamento

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA (IC) — definição e epidemiologia: Síndrome clínica de sintomas (dispneia, ortopneia, edema) e sinais (crepitações pulmonares, estase jugular, edema periférico) causados por disfunção cardíaca estrutural ou funcional → incapacidade do coração de suprir as demandas metabólicas do organismo. ~64 milhões de pessoas afetadas no mundo; alta mortalidade (50% em 5 anos na IC grave).

CLASSIFICAÇÃO:

• ICFEr (IC com fração de ejeção reduzida, HFrEF): FEVE < 40%; fisiopatologia dominada por remodelamento cardíaco + ativação neuro-humoral; maior evidência de tratamento farmacológico
• ICFEm (IC com FEVE moderadamente reduzida, HFmrEF): FEVE 41-49%; zona intermediária; emergindo evidência de SGLT2
• ICFEp (IC com FEVE preservada, HFpEF): FEVE ≥ 50%; fisiopatologia: disfunção diastólica, rigidez miocárdica, inflamação sistêmica (obesidade, DM, HAS, FA); sem tratamento com impacto demonstrado em desfechos duros exceto SGLT2 recentemente (EMPEROR-Preserved: empagliflozina reduziu hospitalização)

FISIOPATOLOGIA DA ICFEr — cascata de neuro-ativação:

1. Lesão miocárdica (IAM, miocardite, cardiomiopatia) → redução do débito cardíaco
2. Ativação do SRAA: rim percebe queda de perfusão → secreta renina → angiotensina II → aldosterona → retenção de Na+/água → volume → sobrecarga de pré-carga → mais estresse na parede
3. Ativação do SNS: catecolaminas (noradrenalina) → taquicardia, vasoconstrição → sobrecarga de pós-carga; cardiotoxicidade direta (apoptose de cardiomiócitos, fibrose)
4. Remodelamento: dilatação ventricular, hipertrofia excêntrica, fibrose intersticial → piora da função e da geometria → mais sobrecarga → círculo vicioso
5. Peptídeos natriuréticos (BNP, NT-proBNP): liberados pelos cardiomiócitos em resposta ao estresse da parede → vasodilatação, natriurese, inibição do SRAA e SNS (resposta compensatória; mas degradados rapidamente pela enzima neprilisina)

O QUARTETO DA ICFEr (ESC 2021, AHA/ACC 2022 — evidência de redução de mortalidade):

1. IECA ou BRA ou ARNI (sacubitril-valsartana — substitui o IECA/BRA como superior)
2. Betabloqueador (carvedilol, bisoprolol ou metoprolol succinato XL — os únicos com evidência em IC)
3. ARM (Antagonista de Receptor de Mineralocorticoide — espironolactona ou eplerenona)
4. Inibidor de SGLT2 (dapagliflozina ou empagliflozina)

+ Ivabradina: se FC > 70 bpm em ritmo sinusal apesar de betabloqueador máximo tolerado + Diuréticos de alça: sintomáticos (furosemida, torasemida) — para controle de congestão; sem impacto em mortalidade

Biomarcadores na IC:

• BNP (peptídeo natriurético tipo B) e NT-proBNP (fragmento N-terminal inativo): diagnóstico e prognóstico; BNP < 35 pg/mL exclui IC descompensada; BNP > 400: alta probabilidade; NT-proBNP: valores diferentes (> 125 pg/mL em idade < 75 anos, > 900 em > 75 anos)
• BNP cai com tratamento eficaz → guia ajuste; IMPORTANTE: sacubitril-valsartana ELEVA o BNP (inibe neprilisina → menos degradação de BNP) → usar NT-proBNP para monitorar em pacientes em sacubitril-valsartana (NT-proBNP NÃO é substrato da neprilisina)

Sacubitril-valsartana, SGLT2 inibidores, ivabradina e vericiguat na ICFEr

SACUBITRIL-VALSARTANA (Entresto® — Novartis) — ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor):

Mecanismo duplo e sinérgico:

1. Valsartana (BRA — Bloqueador do Receptor de Angiotensina): bloqueia o receptor AT1 → sem efeitos da angiotensina II (vasoconstrição, aldosterona, fibrose, apoptose de cardiomiócitos)
2. Sacubitril → convertido in vivo a LBQ657 (inibidor ativo) → inibe a neprilisina (endopeptidase neutra) → a neprilisina normalmente degrada peptídeos natriuréticos (BNP, ANP, CNP), bradicinina e outros peptídeos vasoativos → com neprilisina inibida, os peptídeos natriuréticos ACUMULAM → mais vasodilatação, mais natriurese, menos ativação de SRAA, menos remodelamento

• Resultado: duplo bloqueio de SRAA (BRA) + amplificação dos peptídeos natriuréticos compensatórios → redução de pré e pós-carga, inibição de fibrose e remodelamento
• IECA não pode ser usado JUNTO com sacubitril (ambos aumentam bradicinina → angioedema potencializado; washout de 36h ao trocar IECA por sacubitril-valsartana)

O estudo PARADIGM-HF (McMurray JJV et al, NEJM 2014 — N=8442 ICFEr, FEVE ≤ 40%, sintomáticos em NYHA II-IV, já em IECA/BRA):

• Sacubitril-valsartana vs enalapril → redução de 20% na morte cardiovascular (HR 0.80, IC 95% 0.73-0.87) + 21% de redução de hospitalizações por IC; tão relevante que o trial foi parado precocemente por benefício
• Benefício consistente em todos os subgrupos
• PARADIGM real-world: benefício confirmado em registros do mundo real

Dose e titulação: iniciar 24/26 mg 2x/dia (sacubitril 24 mg + valsartana 26 mg) → dobrar a cada 2-4 semanas se tolerado → alvo 97/103 mg 2x/dia; em pacientes IECA-virgens: iniciar com dose menor

Efeitos adversos: hipotensão (o principal limitante — especialmente ao iniciar; monitorar PA sentado e de pé); hiperkalemia (como IECA/BRA; monitorar potássio, creatinina periodicamente); angioedema (raro mas mais frequente em afrodescendentes — CONTRAINDICADO se histórico de angioedema com IECA); tontura

INIBIDORES DE SGLT2 na ICFEr:

DAPAGLIFLOZINA (Forxiga® — AstraZeneca) e EMPAGLIFLOZINA (Jardiance® — Boehringer Ingelheim):

• Mecanismo original em DM2: inibem SGLT2 (cotransportador de sódio e glicose tipo 2) no túbulo proximal renal → glicose não é reabsorvida → glicosúria → redução da glicemia + redução de peso
• Benefício na IC, independente do diabetes: os estudos DAPA-HF (dapagliflozina 10 mg vs placebo, N=4744, ICFEr FEVE ≤ 40% — com e sem DM2) e EMPEROR-Reduced (empagliflozina 10 mg, N=3730) mostraram reduções de 25-30% no desfecho combinado de morte CV + hospitalização por IC, E em pacientes sem diabetes
• Mecanismo cardioprotejtor em IC (além de glicosúria):

- Natriurese e osmose → redução de volume → menos sobrecarga (similar a diurético, mas sem hipocalemia e sem resistência) - Redução da pré-carga e pós-carga - Redução da ativação do SRAA (natriurese reduz ativação do sistema renina) - Efeito direto cardioprotetor: inibição do trocador Na⁺/H⁺ NHE1 nos cardiomiócitos → reduz sobrecarga de Ca²⁺ intracelular → melhora função diastólica e reduz hipertrofia; ketose leve (substrato de combustível mais eficiente para o miocárdio IC) - Melhora da função renal (reduz hiperfiltração e albuminúria)

Indicações de SGLT2 na IC: ICFEr sintomática (NYHA II-IV) → dapagliflozina 10 mg/dia ou empagliflozina 10 mg/dia — INDEPENDENTE de DM2; também ICFEm (empagliflozina — EMPEROR-Preserved) e ICFEp (empagliflozina)

Efeitos adversos dos SGLT2:

• Infecções genitais fúngicas (candidíase vulvovaginal, balanite candidótica): frequente (5-10%) — glicosúria → ambiente úmido e açucarado na genitália; tratável com antimicótico tópico; higiene
• ITU: ligeiro aumento — monitorar
• Cetoacidose diabética euglicêmica: rara mas grave; pode ocorrer mesmo com glicemia normal em DM2 (e raramente em DM1 — não aprovado); suspender 3-4 dias antes de cirurgias eletivas (jejum + baixo carboidrato → cetose → risco aumentado)
• Hipotensão (especialmente em idosos com dose alta de diurético)
• Amputação de membros inferiores: sinal original da canagliflozina (CANVAS trial) — dapagliflozina e empagliflozina NÃO confirmaram esse sinal nos seus estudos

IVABRADINA (Procoralan® — Servier):

• Inibidor do canal If ("funny current" — HCN4) do nó sinoatrial → sem o If, o nó SA dispara mais lentamente → REDUÇÃO da FC, sem outros efeitos cardíacos ou vasculares (sem inotropismo negativo, sem vasoconstrição)
• Indicação em ICFEr: FC ≥ 70 bpm em ritmo sinusal (não FA — o canal HCN4 está no nó SA, não no AV) APESAR de betabloqueador na dose máxima tolerada; adicionado ao quarteto → redução de hospitalização por IC (SHIFT trial — HR 0.74 para internação por IC)
• NÃO usar em FA (o canal If é do nó SA; em FA, o ritmo é determinado pelo nó AV e atrial → ivabradina ineficaz)
• Efeitos adversos: fosfenos visuais (percepção de luzes brilhantes transitórias — canais HCN4 na retina são inibidos também; benignos e autolimitados), bradicardia, bloqueio AV
• Dose: 5 mg 2x/dia → 7.5 mg 2x/dia se FC > 60 bpm após 2 semanas; reduzir se FC < 50 bpm

VERICIGUAT (Verquvo® — Bayer/Merck):

• Estimulador oral de guanilato ciclase solúvel (sGC) → aumenta síntese de GMPc (guanosina monofosfato cíclico) mesmo em estados de baixo NO (óxido nítrico) → vasodilatação arterial e venosa → redução de pré e pós-carga; efeito anti-remodelamento
• Indicado em ICFEr de alto risco (FEVE < 45%, hospitalização recente por IC ou elevação de BNP) para reduzir hospitalizações por IC (VICTORIA trial: redução de 10% no desfecho primário vs placebo; benefício menor que sacubitril ou SGLT2 em termos absolutos, mas complementar)
• Dose: 2.5 mg/dia → 5 mg/dia → 10 mg/dia (titulação a cada 2 semanas conforme tolerância)
• Efeito adverso principal: hipotensão (sinergismo com nitratos — CONTRAINDICADO com sildenafil/PDE5 inibidores); cefaleia

DISPOSITIVOS NA ICFEr (fora do escopo de farmacologia mas importante no contexto):

• CDI (Cardioversor-Desfibrilador Implantável): previne morte súbita arrítmica em ICFEr FEVE ≤ 35% em NYHA II-III, em uso de TMO (terapia medicamentosa ótima) por ≥ 3 meses (e pelo menos 1 ano pós-IAM)
• TRC (Terapia de Ressincronização Cardíaca): QRS ≥ 150 ms com bloqueio de ramo esquerdo (BRE) → TRC-P (marcapasso biven) ou TRC-D (com CDI); melhora sintomas e reduz mortalidade

Perguntas frequentes sobre insuficiência cardíaca avançada