Bases da farmacologia respiratória — inflamação neutrofílica, muco e leucotrienos
Farmacologia Respiratória cobre dois territórios distintos:
- Asma: inflamação eosinofílica Th2, broncoespasmo reversível, hiperresponsividade brônquica → tratamentos anti-Th2 (corticosteroide inalatório = pilar), broncodilatadores (SABA, LABA), antileucotrienos (montelucaste)
- DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica): inflamação neutrofílica/macrófagica induzida pelo tabagismo; destruição alveolar (enfisema) + inflamação brônquica (bronquite crônica); broncodilatação pouco reversível; tratamentos: LAMA (tiotropio) + LABA + ICS em fenótipos selecionados; roflumilaste para inflamação neutrofílica
Muco das vias aéreas:
- Normal: camada de muco fluida (sol) + gel de muco superficial → cílios do epitélio respiratório batem e movem o muco para cima (escada mucociliar)
- Na bronquite crônica/DPOC: hipersecreção mucosa (metaplasia de células caliciformes por tabaco) → muco espesso, viscoelástico → dificulta clearance ciliar → infecção recorrente → exacerbações
- Mucolíticos: reduzem viscosidade do muco → facilitam expectoração e clearance
Eixo dos leucotrienos na asma:
- Ácido araquidônico → 5-lipooxigenase (5-LOX) + FLAP → leucotrieno A4 (LTA4)
- LTA4 → LTB4 (quimiotático para neutrófilos) OU, via LTC4-sintase, LTC4 → LTD4 → LTE4 (cisteinil-leucotrienos = CysLTs)
- CysLTs (LTC4, LTD4, LTE4): ligam receptores CysLT1 e CysLT2 no músculo liso brônquico → broncoconstrição potente (LTD4 é 1000× mais potente que histamina como broncoconstritor); também causam: edema de mucosa, hipersecreção de muco, eosinofilia, inflamação
- CysLTs são especialmente relevantes em: asma induzida por aspirina/AINEs (asma aspirínica — defeito na via 5-LOX com desvio para produção de CysLTs quando COX-1 é inibida), exercício físico (asma de esforço)
Mediadores pró-inflamatórios na DPOC (e alvo do roflumilaste):
- Fumaça de cigarro → ativação de macrófagos + células epiteliais → IL-8 (IL-8 é CXCL8 — quimiotático para neutrófilos) + TNF-α + outros
- Neutrófilos → elastase de neutrófilo, MMP-9 → destruição de parênquima alveolar = enfisema
- AMPc (cAMP) intracelular em células inflamatórias: antiinflamatório; cAMP é degradado pela PDE4 (fosfodiesterase tipo 4 — predominante em leucócitos) → inibição de PDE4 → mais cAMP → menos inflamação neutrofílica
Roflumilaste (Daxas) — inibidor de PDE4 para DPOC grave com bronquite crônica
Roflumilaste (Daxas® — AstraZeneca / Nycomed):
Mecanismo de ação:
- Inibidor seletivo de fosfodiesterase tipo 4 (PDE4) — a PDE4 degrada cAMP em células inflamatórias (neutrófilos, macrófagos, eosinófilos) e células musculares lisas
- Roflumilaste → bloqueia PDE4 → ↑cAMP intracelular → ↑PKA → fosforilação de proteínas antiinflamatórias; inibição de NF-κB → ↓ IL-8, ↓TNF-α, ↓MMP-9 → menos recrutamento e ativação de neutrófilos
- Também causa broncodilatação fraca (músculo liso) e reduz produção de muco
- Metabolizado a N-óxido (metabólito ativo de meia-vida longa ~30h)
Indicações:
- DPOC grave a muito grave (GOLD 3-4) com: histórico de exacerbações frequentes (≥2/ano ou 1 com hospitalização) + bronquite crônica (tosse produtiva por ≥3 meses/ano em ≥2 anos consecutivos) — esse fenótipo específico responde melhor
- Como add-on à terapia broncodilatadora inalatória ótima (LAMA + LABA ± ICS) — não substitui broncodilatadores
- Fenótipo EOSINOFÍLICO com bronquite crônica: mais benefício (eosinófilos no sangue >150 células/µL → maior resposta)
Evidências:
- TRISTAN e HERMES trials: roflumilaste vs placebo em DPOC — melhora de VEF1 (300-70 mL) + redução de exacerbações
- M2-111 e M2-112 trials (Calverley 2009, Lancet): 2 estudos grandes com bronquite crônica/DPOC grave: roflumilaste reduziu exacerbações moderadas-graves em 17% vs placebo; melhora VEF1 pré-broncodilatador
- REACT trial: roflumilaste sobre tripla inalatória (LAMA+LABA+ICS) → ainda reduziu exacerbações
- Não melhora mortalidade (ao contrário de terapia inalatória); benefício principalmente em: menos exacerbações, melhor função pulmonar
Doses: 500 mcg 1x/dia oral (comprimido); iniciar com 250 mcg/dia × 4 semanas se necessário para reduzir efeitos adversos GI
Efeitos adversos (problema limitante):
- Perda de peso (frequente — mecanismo: ativação central de cAMP no hipotálamo reduz apetite?): média de -2 kg em estudos; pode ser clinicamente significativa em pacientes com DPOC caquético; monitorar peso mensalmente; parar se perda >5% do peso
- Náusea e diarreia (primeiros 1-3 meses — autolimitados; dose de 250 mcg nas primeiras semanas reduz)
- Cefaleia
- Sintomas neuropsiquiátricos: insônia, ansiedade, depressão — raramente; mecanismo via cAMP no SNC; monitorar humor; evitar em depressão grave ou histórico de suicídio
- Sem efeitos cardiovasculares significativos (diferente da teofilina — outro iPDE não-seletivo)
Contraindicações: doença hepática moderada/grave (Child-Pugh B/C — metabolismo hepático extenso); gestação
Interações: indutores de CYP3A4/1A2 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) — reduzem exposição ao roflumilaste e ao N-óxido ativo → evitar combinação
N-acetilcisteína (NAC), ambroxol e montelucaste — mucolíticos e antileucotrieno
N-Acetilcisteína (NAC) (Fluimucil® / Mucolytic® — genérico amplamente):
Mecanismo mucolítico: NAC → rompe pontes dissulfeto (S-S) nas mucoproteínas do muco → muco fica menos viscoelástico, mais fluido → mais fácil de expectorar. O grupo -SH (tiol) livre da NAC é responsável pela atividade mucolítica
Mecanismo antioxidante: NAC → precursor de L-cisteína → precursor de glutationa (GSH — glutationa reduzida), o principal antioxidante intracelular → reposição de glutationa em células oxidativamente estressadas; também scavenger direto de radicais livres (especialmente •OH e HOCl)
ANTÍDOTO DE PARACETAMOL (uso mais importante e urgente):
- Paracetamol (acetaminofeno) → em overdose, saturam glucuronidação e sulfatação → via CYP2E1 gera NAPQI (N-acetil-p-benzoquinonaimina) tóxico → depleção de GSH → NAPQI se liga a proteínas hepáticas → necrose hepatocitária → insuficiência hepática fulminante
- NAC repõe GSH (substrato para conjugação do NAPQI) → evita necrose hepatocitária
- Protocolo IV: 150 mg/kg em 1h → 50 mg/kg em 4h → 100 mg/kg em 16h (regime de 21h no total); OU oral: 140 mg/kg dose inicial → 70 mg/kg a cada 4h × 17 doses; oral tão eficaz quanto IV se tolerado
- Eficácia: quase 100% se NAC iniciada em <8h após ingestão; ainda benéfica até 24h
- Indicação pelo nomograma de Rumack-Matthew: paracetamolemia em 4h pós-ingestão acima da linha de tratamento → iniciar NAC imediatamente
Uso em DPOC e bronquite: 600 mg 1-2x/dia oral (N-acetilcisteína efervescente 200 ou 600 mg); evidências moderadas: BRONCHUS trial e PANTHEON trial (China) — NAC 600 mg 2x/dia reduziu exacerbações de DPOC em 25% vs placebo; benefício principalmente na bronquite crônica; a GOLD guideline menciona como opção em fenótipos selecionados sem ICS
Síndrome de Distress Respiratório Agudo (SDRA): NAC IV em altas doses testada para reduzir oxidative stress na SDRA — sem benefício consistente em mortalidade em RCTs; não é recomendada de rotina em SDRA
Outros usos de NAC:
- Contraste nefrotóxico: profilaxia controversa (AKI após contraste iodado) — meta-análises divergentes; uso ainda controverso mas baixo risco
- Doença hepática alcoólica: NAC como adjuvante com prednisolona na hepatite alcoólica grave — STOPAH+NAC
- Psiquiatria (off-label): depressão, TOC, dependência de substâncias — propriedades glutamatérgicas (modula sistema glutamato via GSH?); dados preliminares interessantes mas sem aprovação formal
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Ambroxol (Mucosolvan® / Mucoangin® — Boehringer Ingelheim; genérico):
- Metabólito ativo da bromexina; mecanismo duplo:
- Estimula surfactante pulmonar: células tipo II alveolares → ↑síntese e secreção de fosfolipídios do surfactante → ↑estabilidade alveolar; importante no neonato prematuro (ambroxol pré-natal administrado à mãe pode acelerar maturação pulmonar fetal) - Fluidifica o muco: ativa células serosas nas glândulas brônquicas → mais produção de fluido seroso → diluição do muco espesso; diferente da NAC (não quebra pontes S-S, fluidifica por hidratação) - Anestésico local leve: bloqueia canais de Na+ (base para formulações para dor de garganta — pastilhas de ambroxol 15 mg com ação local na mucosa faríngea)
- Doses: 30 mg 3x/dia oral (regular) ou 75 mg 1-2x/dia (formulação retard)
- Indicações: bronquite aguda e crônica, DPOC com produção excessiva de muco, síndrome do distress respiratório neonatal (em prematuros — estimulação de surfactante)
- Perfil favorável: poucos efeitos adversos (GI leve); sem interações relevantes; seguro em idosos
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Montelucaste (Singulair® — MSD/Merck; genérico):
Mecanismo:
- Antagonista seletivo do receptor CysLT1 (cisteinil-leucotrieno 1) — onde LTC4, LTD4 e LTE4 se ligam
- Bloqueio de CysLT1 → sem broncoconstrição induzida por leucotrienos → menos edema de mucosa, menos hipersecreção, menos eosinofilia
- Também reduz proliferação de fibroblastos e remodelação brônquica
Indicações aprovadas:
- Asma persistente leve (step 2): alternativa ao ICS como monot ou add-on ao ICS; menos eficaz que ICS mas sem efeitos sistêmicos
- Asma induzida por esforço: montelucaste 10 mg/dia previne broncoespasmo de esforço (toma ≥2h antes do esforço)
- Asma aspirínica (asma com sensibilidade a AINEs): ESPECIALMENTE eficaz — esses pacientes têm upregulation do eixo 5-LOX e CysLTs; montelucaste ou zileutona (inibidor de 5-LOX) são tratamentos específicos
- Rinite alérgica sazonal e perene: aprovado para rinite alérgica; reduz sintomas nasais (bloqueio de CysLTs na mucosa nasal), mas anti-histamínicos + corticoide nasal são mais eficazes
- Urticária crônica (off-label adjuvante): CysLTs têm papel na urticária; montelucaste pode ajudar como complemento a anti-histamínico H1
Doses: 10 mg 1x/dia (adultos/adolescentes ≥15 anos) à noite; 5 mg granulado ou mastigável (6-14 anos); 4 mg granulado (6 meses - 5 anos)
Efeitos adversos:
- Geralmente bem tolerado; cefaleia, GI leve
- ALERTA FDA (2020) — Neuropsiquiátrico BLACK BOX: sonhos anormais, pesadelos, comportamentos agressivos/agitação, ansiedade, depressão, pensamentos suicidas e comportamentos suicidas (especialmente em crianças e adolescentes); o mecanismo não é completamente compreendido; os eventos são raros mas potencialmente graves
- Black Box FDA exige que médicos considerem risco-benefício antes de prescrever montelucaste em asma ou rinite (especialmente em pacientes jovens com predisposição psiquiátrica)
- Preferir montelucaste quando a indicação é asma aspirínica (poucos substitutos) ou asma de esforço; em rinite alérgica sem asma, anti-histamínico + corticoide nasal são geralmente preferíveis
Outras observações:
- Montelucaste não é broncodilatador imediato — não usar para crises agudas (usar SABA)
- Efeito em algumas semanas; tratamento de manutenção
- Zileutona (Zyflo® — inibidor de 5-LOX): menos usado; requer TFH a cada 3 meses (risco de hepatite); disponível nos EUA; interessante como alternativa em asma aspirínica grave