Antituberculosos — rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol: mecanismo do esquema RHZE, MDR-TB e toxicidades

Mycobacterium tuberculosis — biologia e por que o tratamento é tão longo

Tuberculose (TB) — principal causa infecciosa de mortalidade por agente único (superado apenas pela COVID-19 em 2020-2021), com 10 milhões de novos casos e 1.5 milhão de mortes anuais (OMS 2022):

Mycobacterium tuberculosis (MTb) — características únicas que dificultam o tratamento:

1. Parede celular de micobactéria: estrutura única com alta complexidade lipídica — ácidos micólicos (ácidos graxos de cadeia muito longa, C60-C90 — exclusivos das micobactérias), arabinogalactana, peptidoglicano; a parede é extremamente hidrofóbica → muito pouco permeável a antibióticos hidrofílicos e a fármacos com baixa lipofilia → explica por que β-lactamas e muitos outros antibióticos não funcionam em MTb
2. Crescimento muito lento: tempo de geração de 20h (comparado a 20 min para E. coli); a maioria dos antibióticos mata bactérias que se dividem ativamente (interferindo com síntese de parede, DNA ou proteínas durante a divisão) → MTb em divisão lenta é inerentemente menos suscetível; além disso: bacilos dormentes/persistentes (em estado de baixíssimo metabolismo, não se dividem → completamente resistentes a antimicrobianos que requerem multiplicação ativa) residem nos granulomas e macrófagos
3. Vida intracelular: MTb infecta e sobrevive dentro de macrófagos → granuloma (coleção de macrófagos ativados tentando conter o bacilo); os fármacos precisam penetrar o macrófago e o granuloma para agir
4. Alta taxa de mutação e resistência espontânea: população de 10⁸ bacilos tem probabilidade significativa de conter mutantes espontâneos resistentes a qualquer agente único → SEMPRE usar ≥ 4 fármacos em simultâneo

Fases do tratamento da TB sensível:

• Fase intensiva (2 meses de RHZE = rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol): eliminar rapidamente a população de bacilos de crescimento rápido e reduzir a carga bacilar
• Fase de manutenção (4 meses de RH = rifampicina + isoniazida): eliminar os bacilos semi-dormentes persistentes nos macrófagos e nas lesões de pH ácido
• Por que 6 meses mínimo? As populações de bacilos persistentes sobrevivem ao tratamento intensivo e precisam de tempo prolongado de exposição ao RH para serem erradicadas; encurtar o tratamento → recidiva

Formas de TB por local anatômico:

• TB pulmonar (80-85%): tosse > 3 semanas, hemoptise, perda de peso, sudorese noturna; diagnóstico: baciloscopia de escarro (BAAR — Bacilo Álcool Ácido Resistente, pelo método de Ziehl-Neelsen), cultura (padrão ouro, mas demorado 2-6 semanas), GeneXpert MTB/RIF (PCR — detecta MTb E resistência à rifampicina em 2h)
• TB extrapulmonar: meningite tuberculosa, pleurite, pericardite, peritonite, linfadenite, TB óssea (espondilite de Pott), TB urogenital; meningite TB = forma mais grave (mortalidade 30-40% + sequelas neurológicas mesmo com tratamento)

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol e MDR-TB

RIFAMPICINA (R) — Rifadin® (Sanofi; genérico); Rifamax®:

Mecanismo: inibe seletivamente a RNA polimerase DNA-dependente bacteriana (subunidade beta — gene rpoB) → sem transcrição → sem síntese proteica; a rifampicina se liga ao canal de entrada do RNA emergente na RNA pol bacteriana → bloqueia a elongação do RNA; a RNA pol humana tem estrutura diferente → seletividade

Farmacologia: 600 mg/dia VO em jejum (30-60 min antes do café — absorção máxima); penetra bem em todos os tecidos incluindo LCR e granulomas; eliminada biliariamente; bactericida para MTb em crescimento rápido

INDUTOR MAIS POTENTE de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 e P-glicoproteína (P-gp) em uso clínico:

• Reduz acentuadamente os níveis de: contraceptivos hormonais (falha contraceptiva → usar barreira ou DIU durante TB), varfarina (aumentar dose de varfarina 3-5x e monitorar RNI semanal), antirretrovirais (reduz nível de IPs e NNRTIs até 90% → alterar TARV), ciclosporina e tacrolimo (rejeição em transplantados → aumentar 3-5x dose e monitorar nível diariamente), digoxina, clopidogrel, corticosteróides, metadona, antifúngicos azólicos, estatinas, antidiabéticos orais, benzodiazepínicos, antiepilépticos
• Ao TÉRMINO da rifampicina após 6 meses de tratamento da TB → a indução enzimática desaparece em 2-4 semanas → todos os outros fármacos terão seus níveis aumentando de volta ao normal → risco de toxicidade se doses não forem reajustadas!

Efeitos adversos: coloração laranja-avermelhada de urina, saliva, suor, lágrimas (benigno — avisar o paciente; pode colorir lentes de contato permanentemente); hepatite (rara mas grave, especialmente combinada com isoniazida); rash, síndrome pseudogripal (especialmente com regimes intermitentes: febre, calafrios, mialgia, trombocitopenia — hipersensibilidade)

Resistência à rifampicina: mutações no gene rpoB (97% das rifampicina-resistentes têm mutação em rpoB codons 507-533, especialmente S531L, H526D, H526Y) → o GeneXpert detecta resistência à rifampicina ao detectar mutações em rpoB → resistência à rifampicina é praticamente sinônimo de MDR-TB (pois raramente há resistência à rifampicina isolada)

ISONIAZIDA (H) — Hidrazida® (EMS; genérico):

Mecanismo: pró-fármaco ativado pela catalase-peroxidase KatG de MTb → o metabólito ativado inibe a enoil-ACP redutase InhA → sem redução dos precursores de ácido graxo de cadeia longa → sem síntese de ácidos micólicos → parede celular frágil → lise

Farmacologia: 300 mg/dia VO; excelente absorção; boa penetração em LCR (importante em meningite TB); bactericida para bacilos de crescimento rápido extracelular

Hepatotoxicidade: a principal toxicidade da isoniazida; a isoniazida é metabolizada por acetilação pelo NAT2 (N-acetiltransferase 2) → acetil-hidrazina → metabolito hepatotóxico; acetiladores lentos (NAT2*5/6/7 — prevalentes em caucasianos, negros e latinos: 40-60%) produzem mais metabolito hepatotóxico → mais hepatotoxicidade; acetiladores rápidos (japoneses, esquimós: 80-90%) podem ter nível terapêutico inferior de isoniazida

• Hepatotoxicidade: elevação assintomática de TGO/TGP em 10-20% → suspensão obrigatória se TGP > 5x LSN assintomático OU > 3x LSN com sintomas; hepatite fulminante rara (0.1-0.5%) mas fatal
• Neuropatia periférica (parestesias, queimação distal): isoniazida interfere com o metabolismo da piridoxina (B6) → déficit funcional de B6 → neuropatia em 2-5% sem suplementação; prevenção: piridoxina 10-25 mg/dia junto com isoniazida em todos os pacientes (especialmente em diabéticos, alcoolistas, gestantes, malnutridos, HIV+ — grupos de maior risco)
• Interações: inibidor de CYP2C19 → aumenta nível de fenitoína (risco de toxicidade — checar nível de fenitoína ao iniciar isoniazida); álcool → aumenta hepatotoxicidade de ambos

Resistência à isoniazida: mutações em KatG (impede ativação do pró-fármaco) ou em inhA promotor (superexpressão de InhA supera a inibição) → isoniazida-resistente (já é MDR-TB se também resistente a rifampicina)

PIRAZINAMIDA (Z) — genérico:

Mecanismo: pró-fármaco convertido pela pirazinamidase (PncA — gene pncA de MTb) em ácido pirazinoico (POA) que se acumula em pH ácido e inibe a proteína ribossomal RpsA e a Pan sintase de MTb → afeta a síntese de ácidos graxos em pH ácido → ativa somente em ambientes ácidos (macrófagos e granulomas, onde o pH é 5.0-5.5) → indispensável para esterilização dos bacilos intracelulares em macrófagos

Indicações: obrigatória nos primeiros 2 meses do esquema RHZE para encurtar o tratamento para 6 meses (sem a pirazinamida, são necessários 9-12 meses)

Toxicidade: hepatotoxicidade (monitorar TGO/TGP); hiperuricemia (inibe excreção tubular de urato → AU sobe em quase todos os pacientes usando pirazinamida; raramente causa gota franca durante o tratamento da TB — se ocorrer, tratar a crise de gota e NÃO suspender pirazinamida exceto em gota grave refratária); artralgia/mialgia (comum)

Resistência a pirazinamida: mutações em pncA (impede conversão a POA) → mais comum em M. bovis (naturalmente resistente) e em MDR-TB

ETAMBUTOL (E) — Myambutol® (Lederle; genérico):

Mecanismo: inibe a arabinosil transferase EmbB → sem síntese de arabinogalactana (polissacarídeo estrutural que liga os ácidos micólicos ao peptidoglicano da parede de MTb) → parede celular comprometida; bacteriostático → papel de PREVENIR RESISTÊNCIA aos outros agentes da combinação

Toxicidade: neurite óptica (toxicidade dose-dependente e duração-dependente): perda de acuidade visual, visão de cor (especialmente visão ao vermelho-verde), escotomas centrais → EXAME VISUAL BASELINE e mensal durante tratamento; em geral reversível se etambutol for suspenso precocemente; dose máxima recomendada 25 mg/kg/dia (apenas fase intensiva); reduzir em IR (acumula)

MDR-TB e XDR-TB:

• MDR-TB (Multidrug-Resistant TB): resistência à rifampicina + isoniazida (as 2 drogas mais importantes do esquema); 450.000 novos casos/ano; tratamento histórico = 18-20 meses com agentes de 2ª linha (fluorquinolonas, cicloserina, etionamida, capreomicina, aminoglicosídeos)
• XDR-TB (Extensively Drug-Resistant TB): MDR-TB + resistência a uma fluorquinolona + a pelo menos um agente injetável de 2ª linha; muito difícil de tratar
• Novos regimes para MDR-TB (WHO 2022 guidelines): BPaL (Bedaquilina + Pretomanida + Linezolida) por 6 meses — trial ZeNix (Lancet 2022): 90% de sucesso em XDR-TB e MDR-TB pré-XDR em apenas 6 meses → revolução no tratamento de MDR-TB; BPaLM (+ Moxifloxacino) para MDR-TB sem resistência a fluorquinolonas: 6 meses, alta eficácia
• Bedaquilina (Sirturo® — Janssen): inibe a ATP sintase de MTb (subunidade c) → sem produção de ATP → morte; específico para MTb e outras micobactérias; prolongamento de QTc (monitorar ECG e eletrolítos)
• Pretomanida (PA-824 — TB Alliance): nitroimidazol; ativo contra MTb em crescimento ativo E em dormência
• Delamanida (Deltyba® — Otsuka): nitroimidazol similar; inhibe síntese de ácidos micólicos por via alternativa

TB LATENTE (ILTB — Infecção Latente por Tuberculose):

• Infecção sem doença ativa (TST ou IGRA positivo + radiologia normal + ausência de sintomas)
• Tratamento preferido no Brasil (PCDT 2018): 9H = isoniazida 300 mg/dia por 9 meses OU 3HR = rifampicina + isoniazida por 3 meses OU 1HP = isoniazida + rifapentina dose semanal por 3 meses (regime mais curto com maior adesão)
• Indicações: contatos próximos de TB bacilífera, HIV+ com IGRA/TST positivo, imunossuprimidos, profissionais de saúde com conversão recente

Perguntas frequentes sobre tuberculose e antituberculosos