Receptor androgênico, enzalutamida, apalutamida e abiraterona: do CRPC sensível a castração ao resistente — via AR e eixo HPA

Receptor androgênico e sinalização em câncer de próstata

Receptor Androgênico (AR / NR3C4) — receptor nuclear de hormônio da superfamília de receptores de esteroides:

Estrutura:

• NTD (N-terminal domain): ativação da transcrição; local de interação AF-1
• DBD (DNA-binding domain): dois zinc fingers → liga ARE (Androgen Response Elements) no DNA
• Hinge region: NLS (nuclear localization signal)
• LBD (ligand-binding domain): liga testosterona e DHT; AF-2 (ativation function 2); alvo de antiandrogênios

Via de sinalização clássica:

1. Testosterona circulante → entra na célula → convertida a DHT por 5α-redutase (afinity ~10x maior que testosterona ao AR)
2. DHT/testosterona → liga AR no citoplasma → dissocia proteínas de choque térmico (Hsp90, Hsp70) → AR muda conformação
3. AR dimeriza → transloca para núcleo (via NLS)
4. AR no núcleo → liga ARE → recruta co-ativadores (SRC-1, GRIP1, CBP) → transcreve genes alvos:

- PSA (KLK3): calicreína glandular — biomarcador; função: líquida seminal - TMPRSS2: protease serina — TMPRSS2:ERG fusions em ~50% de cânceres de próstata - AR (autorregulação positiva) - Genes de ciclo celular e anti-apoptóticos

Fontes de androgênios:

• Testículos (95%): células de Leydig → testosterona sob controle de LH/LH-surge de GnRH/LHRH
• Glândulas adrenais (5%): DHEA, androstenediona → convertidas a testosterona/DHT no tumor de próstata
• Síntese intratumoral (de novo): o tumor pode sintetizar androgênios de colesterol via CYP17A1 → mecanismo de resistência à castração

Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal:

• Hipotálamo → GnRH/LHRH → hipófise → LH + FSH → Leydig cells → testosterona → feedback negativo no hipotálamo

Castração e agonistas de LHRH: leuprolida, goserelina, degarelix

Castração médica — padrão histórico do câncer de próstata avançado:

Agonistas de LHRH (leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina):

• Paradox farmacológico: GnRH/LHRH endógeno é secretado em pulsos → agonista contínuo dessensibiliza receptores hipofisários → após flare inicial (1-2 semanas de aumento de LH/FSH/testosterona) → supressão profunda de LH e testosterona (castração médica)
• Flare inicial: nos primeiros 7-14 dias → aumento de testosterona pode piorar sintomas (dor óssea, retenção urinária, compressão medular) → pré-tratar com antiandrogênio oral (bicalutamida 50 mg por 4 semanas) antes de iniciar LHRH agonista
• Formulações long-acting: depósito mensal (1M), 3 meses, 6 meses SC ou IM
• Exemplos: Leuprolida (Lupron® — vários), Goserelina (Zoladex® — AstraZeneca)

Antagonistas de LHRH (sem flare):

• Liga GnRH-R imediatamente e competitivamente → supressão de LH/FSH SEM flare inicial
• Degarelix (Firmagon® — Ferring): 1ª injeção 240 mg SC, depois 80 mg mensalmente; supressão de testosterona em 3 dias (vs 3-4 semanas dos agonistas); sem flare; útil em urgência (obstrução urinária, dor grave)
• Relugolix (Orgovyx® — Myovant): 1ª antagonista de LHRH oral; HERO trial: relugolix vs leuprolida → castração mais rápida e sustentada; menos eventos cardiovasculares (MACE) — agonistas associados a maior risco CV, antagonistas parecem mais cardio-seguros

Hormonioterapia de privação androgênica (ADT) — efeitos colaterais:

• Fogachos (hot flashes): 60-80% — medroxiprogesterona, venlafaxina, gabapentina ajudam
• Disfunção erétil + perda de libido: universal
• Osteoporose: redução de massa óssea 2-3%/ano → denosumabe (anti-RANKL) ou zoledronato profilático
• Sarcopenia e ganho de gordura: composição corporal muda; exercício físico é fundamental
• Síndrome metabólica: resistência à insulina, dislipidemia, maior risco CV
• Depressão e declínio cognitivo: monitorar; apoio psicológico
• Anemia: leve a moderada

Quando iniciar ADT:

• Doença metastática (M1): ADT contínua + novos agentes hormonais
• Doença localmente avançada/alto risco após RT: ADT 2-3 anos (RTOG 92-02, DART 01/05)
• Recidiva bioquímica (PSA): debatido — ADT intermitente vs contínua

Novos agentes hormonais de 2ª geração: enzalutamida, apalutamida, darolutamida e abiraterona

Contexto: câncer de próstata CRPC (Castration-Resistant Prostate Cancer) — PSA progressivo ou progressão radiológica apesar de testosterona castrada (<50 ng/dL) — ainda depende de AR mas precisa de agentes mais potentes

Enzalutamida (Xtandi® — Pfizer/Astellas):

• AR antagonista competitivo de nova geração (sem agonismo parcial como flutamida/bicalutamida)
• Liga LBD de AR com alta afinidade (~5-8x mais que bicalutamida); também inibe translocação nuclear e recrutamento de co-ativadores
• Sem atividade agonista parcial mesmo em CRPC com AR superexpresso
• AFFIRM (CRPC pós-docetaxel): enzalutamida → OS 18.4 vs 13.6 meses
• PREVAIL (CRPC pré-quimio): enzalutamida → OS 32.4 vs 30.2 meses; rPFS 65% vs 14%
• ENZAMET (hormônio-sensível mCSPC): enzalutamida + ADT → OS melhorada
• Toxicidade: convulsões (risco ~1% em doses terapêuticas — barreira de GABA-A antagonism sutil; histórico de convulsão é contraindicação relativa), fatiga, hipertensão, disfunção cognitiva

Apalutamida (Erleada® — Janssen):

• Similar a enzalutamida em mecanismo AR antagonista; menor risco de convulsão
• SPARTAN (CRPC não-metastático, M0, PSA crescendo rápido): apalutamida + ADT → mFS (metastasis-free survival) 40.5 vs 16.2 meses; OS superior
• TITAN (mCSPC hormônio-sensível): apalutamida + ADT → rPFS 68.2% vs 47.5%; OS 82.4% vs 73.5% a 24 meses

Darolutamida (Nubeqa® — Bayer/Orion):

• Estrutura química diferente (não deriva de enzalutamida) → não cruza BHE significativamente → menor risco de neurotoxicidade/fadiga/convulsão
• ARAMIS (M0-CRPC): darolutamida + ADT → mFS 40.4 vs 18.4 meses; OS 83.4% vs 76.7% a 3 anos
• ARASENS (mCSPC com docetaxel): darolutamida + ADT + docetaxel → OS 62.7% vs 50.4% a 4 anos

Abiraterona (Zytiga® / Yonsa® — Janssen):

• Inibidor de CYP17A1 (17α-hydroxilase/17,20-liase) → bloqueia síntese de androgênios em adrenal E no tumor
• Deve ser co-administrado com prednisona 5 mg 2x/dia (porque bloqueio adrenal → baixo cortisol → aumento de ACTH → excesso de mineralocorticoides → hipertensão, hipocalemia; prednisona suprime ACTH)
• Yonsa: formulação nanomills → pode ser tomada com ou sem alimento (Zytiga exige jejum)
• COU-AA-302 (CRPC pré-QT): abiraterona + prednisona → OS 34.7 vs 30.3 meses
• COU-AA-301 (CRPC pós-docetaxel): OS 15.8 vs 11.2 meses
• LATITUDE (mCSPC alto risco): abiraterona + prednisona + ADT → OS superior
• Toxicidade: hipertensão, hipocalemia, edema (mineralocorticoide excess), insuficiência adrenal (se corticoide interrompido)

Conheça nosso catálogo de compostos de saúde masculina.

AR-V7, mutações de AR e mecanismos de resistência ao CRPC

Mecanismos de resistência aos novos agentes hormonais:

1. AR amplificação: mais cópias do gene AR → mais proteína → saturação do antagonista; ocorre em 20-30% de CRPC

2. Mutações em AR LBD:

• Mutações que tornam o AR resistente a antagonistas ou ganham atividade promíscua
• T878A (H874Y): abiraterona metabolita (3-keto-5α-abirasterona) pode agonizar esse mutante
• F877L e T877A: permitem agonismo de enzalutamida (enzalutamida age como agonista em vez de antagonista)
• Detectáveis por liquid biopsy (ctDNA)

3. AR splicing variants — AR-V7 (o mais importante):

• Splicing alternativo do pré-mRNA de AR → AR-V7 (androgen receptor splice variant 7): exon 1-3 + exon 3b → sem LBD → constitutivamente ativo NO NÚCLEO independente de androgênio e de antiandrogênios
• AR-V7 positivo: resistência a enzalutamida E abiraterona — esses agentes agem no LBD que está ausente em AR-V7
• Detecção: no RNA de CTCs (circulating tumor cells) — Epic Sciences assay (nuclear AR-V7) — FDA-cleared como complementary diagnostic
• Implicação clínica: AR-V7+ → quimioterapia (docetaxel, cabazitaxel) superior a enzalutamida/apalutamida; taxanos não dependem de AR

4. Ativação de bypass:

• Glucocorticoide receptor (GR) pode compensar perda de AR → transcrevendo genes alvos de AR; GR sobrexpresso como escape
• MAPK, PI3K/AKT: ativadas em CRPC; AKT fosforila AR em S213 → aumenta atividade

Tratamentos pós-progressão em CRPC:

• Cabazitaxel (Jevtana® — Sanofi): taxano de 2ª geração que supera resistência a docetaxel (menos substrato de P-gp que paclitaxel); TROPIC trial: OS 15.1 vs 12.7 meses pós-docetaxel
• PARP inibidores em BRCA/HRD: olaparibe (PROfound), rucaparibe; 15-20% de CRPC têm mutações em genes HRR
• Lutetium PSMA-617 (Pluvicto® — Novartis): radioligand therapy; PSMA é expresso em células de próstata; Lu-177 emite beta para matar células tumorais; VISION trial: OS 15.3 vs 11.3 meses pós-docetaxel+ARSI
• Pembrolizumabe: em CRPC MSI-H (raro, ~2-5%) ou em CDK12-mutado (imune-responsivo)
• Sipuleucel-T (Provenge® — Dendreon): vacina de células dendríticas autólogas — IMPACT trial: OS +4.1 meses assintomático CRPC

Perguntas frequentes sobre câncer de próstata e hormonioterapia