ACE2, angiotensina 1-7 e entrada do SARS-CoV-2: spike, receptor de entrada viral e o eixo RAAS protetora

ACE2: do RAAS à cardioproteção

ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) — ectoenzima de membrana (tipo I) de 805 aa, carboxipeptidase mono-zinco:

Descoberta: identificada em 2000 (Donoghue et al. e Tipnis et al.) como homóloga à ECA (50% de identidade no domínio catalítico) mas com função diferente

Função como enzima RAAS:

• ECA (ACE) converte Ang I → Ang II (pró-inflamatório, vasoconstritor)
• ACE2 converte Ang II → Ang 1-7 (C-terminal Phe removido) → efeito oposto ao de Ang II
• ACE2 também converte Ang I → Ang 1-9 (menos relevante)

Ang 1-7 e receptor Mas (MAS1):

• Ang 1-7 → age via receptor Mas (GPCR, acoplado a Gi) → vasodilatação (↑ NO, ↑ PGI₂), anti-fibrótico, anti-proliferativo, anti-inflamatório (inibe NF-κB), natriurese
• Eixo ECA2/Ang 1-7/Mas = eixo protetor contra o eixo pró-inflamatório ACE/Ang II/AT1

Expressão de ACE2:

• Alta: pulmões (células epiteliais tipo II / pneumócitos), intestino delgado (enterócitos do íleo), células β pancreáticas, coração (cardiomiócitos), rins (células tubulares), testículos, SNC
• Relevante: células endoteliais vasculares (por todo corpo)

ACE2 como cardioprotetor:

• Em IC e IAM: ECA2 aumenta localmente → mais Ang 1-7 → less cardiac fibrosis, less hypertrophy, better cardiac function
• Camundongos knockout de ACE2: desenvolvem cardiomiopatia dilatada mais grave após IAM
• IECA e BRA: regulam positivamente a expressão de ACE2 (feedback) → potencial proteção cardíaca adicional via eixo ECA2/Ang 1-7

ACE2 e pulmão:

• Regulação de surfactante pulmonar, proteção contra lesão pulmonar aguda (ARDS)
• Na sepse e ARDS: ECA2 reduzida na superfície → menos Ang 1-7 → mais Ang II → vasoconstrição pulmonar, inflamação → IECA/BRA podem "restaurar" equilíbrio

SARS-CoV-2, spike e o uso do ACE2 como porta de entrada

SARS-CoV-2 e ACE2 — a pandemia revelou a importância do eixo RAAS alternativo:

Ciclo de entrada do SARS-CoV-2:

1. Spike (S) do SARS-CoV-2: glicoproteína trimérica na superfície do vírus, 2 subunidades:

- S1: domínio RBD (Receptor-Binding Domain) → liga ACE2 com altíssima afinidade (Kd ~15 nM vs ~115 nM do SARS-CoV-1) - S2: domínio de fusão → medeia a fusão da membrana viral com a da célula hospedeira

1. RBD de S1 → liga ao domínio extracelular de ACE2 (domínio similar à carboxipeptidase) → mudança conformacional
2. TMPRSS2 (Transmembrane Serine Protease 2): serina protease expressa em pneumócitos tipo II e células nasais → cliva spike no sítio S2' → ativa o peptídeo de fusão → fusão de membrana e entrada direta (via plasmática, mais eficiente)
3. Alternativa via endossomo: catepsina B/L lysosomal → cliva spike → permite entrada via endocitose

Variantes de SARS-CoV-2 e ACE2:

• Omicron (BA.1, XBB.1.5, JN.1): mutações em RBD (mais de 30 mutações no spike) → afinidade aumentada por ACE2 E fuga imune de anticorpos anti-spike de variantes anteriores
• A evolução do SARS-CoV-2 favorece mutações que aumentam a afinidade por ACE2 enquanto escapam imunidade → tensão seletiva dupla

Implicações clínicas de ACE2 no COVID-19:

• Infecção → spike liga ACE2 → "secuestra" ACE2 → menos ACE2 disponível para converter Ang II → Ang II sobe → mais AT1 ativado → vasoconstrição, inflamação → agrava lesão pulmonar
• Hipótese: "COVID-19 = lesão pulmonar por desregulação do RAAS local" (Imai et al., Nature 2005 originalmente para SARS-CoV)

TMPRSS2 como alvo terapêutico:

• Camostat mesilato: inibidor de serina protease (de uso clínico no Japão para pancreatite) → inibe TMPRSS2 → bloqueia entrada de SARS-CoV-2 in vitro (Hoffmann et al., Cell 2020) → trials em COVID-19 (ACTIV-2): sem benefício clínico claro provavelmente por dose ou outros fatores

ACE2 solúvel recombinante:

• hrsACE2 (human recombinant soluble ACE2): pode atuar como "decoy receptor" → liga spike circulante antes da célula → bloqueia entrada; também restaura Ang 1-7
• APN01 (Apeiron Biologics): hrsACE2 — fase piloto em COVID-19 (APROCCHSS-like smaller) → mostrou reduziu carga viral mais rapidamente; estudos maiores em andamento

Interação IECA/BRA e COVID-19: mito ou realidade?

Controvérsia no início da pandemia: IECA e BRA aumentam expressão de ACE2 → teoricamente poderiam aumentar a vulnerabilidade ao SARS-CoV-2 → pacientes hipertensos (usuários de IECA/BRA) tinham maior mortalidade em COVID-19?

A questão foi respondida: estudos observacionais e ensaios clínicos não demonstraram que IECA/BRA aumentam gravidade de COVID-19:

• BRACE CORONA trial (Brasil, 2021): pacientes hospitalizados com COVID-19 → suspender vs manter IECA/BRA: mesma mortalidade e desfechos clínicos
• REPLACE COVID trial e várias meta-análises: IECA/BRA não aumentam mortalidade nem desfechos adversos em COVID
• A confusão: pacientes hipertensos têm mais risco de COVID grave por HAS em si (e co-morbidades associadas), não por IECA/BRA

Recomendação: NÃO suspender IECA ou BRA em pacientes crônicos durante COVID-19 — guias da ACC, ESH, ESC e SBC

Expressão de ACE2 e proteção vs. suscetibilidade:

• Aparentemente a expressão aumentada de ACE2 não aumenta o risco de COVID grave — possivelmente porque o eixo ACE2/Ang 1-7/Mas tem efeitos protetores pulmonares
• Estrogênio aumenta ACE2 no pulmão → possível explicação de menor mortalidade por COVID em mulheres
• Fumantes: redução de ACE2 nasal → mas pior desfecho de COVID (DPOC, inflamação crônica)

Anticorpos terapêuticos e vacinas — spike e ACE2:

• Anticorpos monoclonais de neutralização (bamlanivimabe, casirivimabe/imdevimabe, bebtelovimab): ligam ao RBD → bloqueiam ligação ao ACE2 → neutralizam; perderam eficácia contra Omicron pois mutações no RBD evitam ligação
• Vacinas de mRNA (Pfizer BioNTech, Moderna): codificam spike pré-fusão estabilizado → imunização contra RBD/S → anticorpos neutralizantes que bloqueiam ligação a ACE2 → proteção clínica

BPC-157 e peptídeos citoprotetores: proteção gastrointestinal via RAAS local

BPC-157 e o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Gastrointestinal:

O peptídeo de proteção gástrica BPC-157 (Body Protection Compound-157) é conhecido por seus efeitos reparadores no trato gastrointestinal, endotélio e músculo esquelético. A pesquisa emergente sugere interações com o sistema RAAS local e com ACE2/Ang 1-7:

• BPC-157 e ECA2 gastrointestinal: o intestino delgado expressa abundantemente ACE2 (especialmente nos enterócitos do duodeno e jejuno); BPC-157 promove regeneração de enterócitos e pode modular a expressão de ACE2 local
• NO (óxido nítrico): BPC-157 aumenta produção de NO via eNOS → vaso dilatação → cicatrização de mucosa; Ang 1-7 via Mas também aumenta NO → os dois sistemas convergem
• Proteção contra lesão por AINES: BPC-157 demonstrou proteção contra lesão gástrica induzida por AAS e ibuprofeno; mecanismo parcialmente via upregulação de eNOS e estabilização da mucosa — convergente com efeitos anti-inflamatórios de Ang 1-7
• BPC-157 e Ang 1-7 em modelo de ARDS: ambos (BPC-157 e Ang 1-7 exógeno) atenuam lesão pulmonar aguda em modelos animais — BPC-157 via estabilização de endotélio + redução de IL-6; Ang 1-7 via MAS + redução de NF-κB
• Pesquisa em combinação: ainda experimental — dados de modelos animais sugerem efeitos aditivos de BPC-157 com Ang 1-7 em lesão intestinal inflamatória, mas estudos humanos não foram conduzidos

Outros peptídeos e ACE2:

• Thymosin β4 (Tβ4): peptídeo de 43 aa de ação cardioprotetora — aumenta expressão de ACE2 em cardiomiócitos → proteção pós-IAM em modelos animais
• Semaglutida (GLP-1): reduz inflamação sistêmica, melhora função endotelial → efeito adicional sobre RAAS; GLP-1 receptores co-localizam com ACE2 em pneumócitos

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Perguntas frequentes sobre ACE2 e SARS-CoV-2