VEGF e angiogênese patológica no olho — fisiopatologia de DMRI e EMD
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) é o principal regulador da angiogênese fisiológica e patológica. Nas doenças retinianas vasoproliferativas, o VEGF é o mediador central da neovascularização patológica que causa perda de visão.
DMRI neovascular (úmida) — Degeneração Macular Relacionada à Idade tipo exsudativo:
- A DMRI é a principal causa de cegueira legal em maiores de 65 anos nos países desenvolvidos; afeta a mácula (região central da retina — cones, visão central fina)
- DMRI seca (atrófica) — 85-90% dos casos: drusen (depósitos sub-retinianos), atrofia progressiva do epitélio pigmentar retiniano (EPR) — sem neovascularização; tratamento limitado
- DMRI úmida (neovascular) — 10-15% dos casos, mas causa 90% da perda visual grave:
- Fatores de risco: hipóxia e inflamação crônica no EPR (drusen, complemento, lipofuscina) → células do EPR e células de Muller produzem VEGF-A em excesso - VEGF-A (especialmente isoforma VEGF-A165) → se liga a receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 nas células endoteliais → proliferação endotelial → neovascularização coroidal (NVC): vasos coroidais anormais penetram a membrana de Bruch e crescem sob ou dentro da retina - Vasos neoformados são permeáveis (fenestrados) → extravasamento de proteínas e fluido → edema sub-retiniano e intrarretiniano → distorção, metamorfopsia, perda de visão central - Sem tratamento: cicatriz fibrosa (fibrose macular) → perda irreversível de fotorreceptores → cegueira legal central
Edema Macular Diabético (EMD) — principal causa de perda visual em diabéticos:
- Retinopatia diabética: hiperglicemia crônica → glicosilação avançada, aumento de AGEs → dano à barreira hematorretiniana interna (células endoteliais e pericitos dos capilares retinianos) → permeabilidade aumentada → extravasamento de fluido → edema macular
- VEGF é upregulado na retina diabética (hipóxia por oclusão de capilares, AGEs, angiotensina II) → aumenta ainda mais a permeabilidade vascular
- EMD que envolve o centro da fóvea (clinicamente significativo) → perda da visão central
Por que injetar no vítreo (intravítreo)?:
- Medicamentos anti-VEGF não penetram adequadamente a retina após administração sistêmica
- Injeção intravítrea: medicamento depositado diretamente no vítreo → difunde para retina e coróide → concentração local alta sem toxicidade sistêmica
- Procedimento: ambulatorial, anestesia tópica (colírio anestésico), 30G needle no limbo escleral a 3.5-4 mm, volume 0.05 mL → paciente sente pressão mas não dor; risco de endoftalmite (<0.05% por injeção), hemorragia, descolamento de retina (raros)
Ranibizumabe, aflibercept, bevacizumabe e faricimabe — comparação e regimes de tratamento
Ranibizumabe (Lucentis® — Novartis / Genentech):
- Fragmento Fab de anticorpo monoclonal humanizado que se liga a todas as isoformas de VEGF-A (VEGF-A165, VEGF-A121, VEGF-A110) → neutraliza VEGF-A → sem estimulação de VEGFR → sem neovascularização e sem aumento de permeabilidade
- Estrutura Fab (sem a porção Fc do anticorpo inteiro) → menor tamanho → melhor penetração intraocular → menor risco de efeito sistêmico vs anticorpo completo (sem Fc = sem ativação do complemento, sem efeitos sistêmicos)
- Indicações: DMRI neovascular; edema macular diabético (EMD); oclusão de veia da retina (OVR) com edema macular; neovascularização miópica (NVM)
- Dose: 0.5 mg em 0.05 mL intravítreo
- Estudos pivô: MARINA (DMRI neovascular) e ANCHOR — ranibizumabe mensal por 2 anos → ganho médio de 7-11 linhas de visão vs perda de visão no placebo; revolução no tratamento
- Regime: ataque mensal × 3-6 doses → manutenção PRN (pro re nata = conforme necessário, baseado na OCT e acuidade visual) ou treat-and-extend
Bevacizumabe (Avastin® — Roche/Genentech) — uso off-label intravítreo:
- Anticorpo monoclonal IgG1 completo (anti-VEGF-A) aprovado INICIALMENTE para câncer colorretal IV (inibe angiogênese tumoral)
- Uso intravítreo é off-label (não aprovado pela FDA/Anvisa para indicação ocular) mas amplamente utilizado mundialmente porque é o mesmo mecanismo de ranibizumabe, com eficácia similar, mas custo 30-50x menor (bevacizumabe sistêmico é fracionado em seringas para uso intravítreo — processo chamado de refracionamento, que gera polêmica de segurança/esterilidade)
- CATT trial (2011, NEJMed — Comparison of AMD Treatments Trials): bevacizumabe vs ranibizumabe em DMRI → eficácia similar na ganho de visão; bevacizumabe mais barato; endoftalmite em taxas similares; debate de segurança sistêmica (bevacizumabe tem Fc → potencial maior absorção sistêmica → leve aumento em efeitos sistémicos em meta-análises, especialmente eventos tromboembólicos em cardiopatas)
- No Brasil: SUS oferece ranibizumabe mas bevacizumabe continua amplamente usado (especialmente particular) por questões de custo
Aflibercept (Eylea® — Bayer / Regeneron):
- Proteína de fusão (VEGF trap): domínios extracelulares dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 fusionados ao Fc de IgG1 → se liga com maior afinidade que ranibizumabe a VEGF-A (todas as isoformas) + também a VEGF-B e PlGF (placental growth factor) → bloqueio mais amplo da família VEGF
- Dose: 2 mg em 0.05 mL intravítreo
- Vantagem de regime: carga mensal × 3 meses → depois a cada 8 semanas (vs ranibizumabe mensal inicialmente) → menos injeções → maior conveniência
- Estudos VIEW 1 e VIEW 2 (DMRI neovascular): não-inferior a ranibizumabe mensal com metade das injeções anuais
- Aflibercept 8 mg (Eylea HD® — aprovado FDA 2023): formulação de alta dose que permite intervalos de 12-16 semanas entre injeções após carga → ainda maior conveniência
Faricimabe (Vabysmo® — Roche/Genentech):
- Anticorpo bi-específico — 1ª molécula desse tipo em oftalmologia: bloqueia simultaneamente VEGF-A E Ang-2 (angiopoetina-2)
- Rationale: VEGF + Ang-2 cooperam na permeabilidade vascular e na angiogênese patológica; bloquear ambos = efeito sinérgico; Ang-2 estabiliza vasos patológicos independentemente do VEGF → anti-VEGF isolado não bloqueia esse componente
- TENAYA e LUCERNE trials (DMRI): faricimabe vs aflibercept → não-inferior a aflibercept, com 45% dos pacientes respondendo a intervalos de 16 semanas → potencial para menor frequência de injeções
- Dose: 6 mg intravítreo
- Aprovado FDA 2022, EMA 2022; Anvisa 2023
Brolicizumabe (Beovu® — Novartis):
- Fragmento scFv (single-chain variable fragment) anti-VEGF-A → menor tamanho → mais molécula por injeção → maior concentração intraocular
- Regime a cada 12 semanas após carga; aprovado para DMRI; oclusão de vasos retinianos (vasculite intraocular) → uso mais cauteloso
Regimes de injeção — PRN vs treat-and-extend (T&E):
- PRN (pro re nata): carga (3-6 injeções mensais) → acompanhamento mensal com OCT + AV → injetar APENAS se há recidiva (fluido, atividade) → média 5-7 injeções/ano; desvantagem: requer consulta mensal mesmo sem injeção
- Treat-and-extend (T&E): injetar e, se sem fluido, estender 2 semanas o intervalo até próxima injeção; se com fluido: encurtar 2 semanas; até encontrar o intervalo máximo individual de cada paciente (4-16 semanas); média similar ao PRN mas com menos consultas
- Fixed dosing mensal: mais eficácia mas impraticável em longo prazo (custo, logística)