Quinolonas e fluorquinolonas — mecanismo de inibição do DNA, espectro e toxicidades
Quinolonas / Fluorquinolonas — uma das classes mais importantes de antibióticos:
Mecanismo de ação (bactericida; dependente de concentração — AUC/MIC e Cmax/MIC são os preditores farmacodinâmicos):
- A replicação do DNA bacteriano requer topoisomerases para resolver super-espiralizações (quando a dupla hélice é desenrolada durante a replicação, cria super-espirais positivas à frente da forquilha de replicação)
- DNA girase (topoisomerase II bacteriana): introduz super-espirais negativas → relaxa super-espirais positivas; essencial para replicação em Gram-negativos; complexo de duas subunidades GyrA + GyrB
- Topoisomerase IV: decatena cromossomos-filhos após replicação; essencial em Gram-positivos; complexo ParC + ParE (homólogos de GyrA e GyrB)
- Quinolonas: interagem com o complexo DNA-girase-DNA ou DNA-topoisomerase IV-DNA → estabilizam o complexo clivado (o DNA é cortado mas não é re-selado) → forquilha de replicação colide com o complexo preso → quebras duplas de DNA → morte celular
- Seletividade bacteriana: a DNA girase e topoisomerase IV bacterianas são estruturalmente diferentes das topoisomerases humanas (topoisomerase I e II eucarióticas) → as quinolonas têm alta afinidade pelas enzimas bacterianas e baixa pelas humanas (por isso são antibióticos bactericidas seguros para humanos)
Gerações de fluorquinolonas e espectro:
- Quinolona de 1ª geração (ácido nalidíxico): apenas Gram-negativos entéricos; uso oral apenas; historicamente importantissimo mas hoje obsoleto
- 2ª geração (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino): melhor Gram-negativos incluindo Pseudomonas; ciprofloxacino = o mais ativo contra P. aeruginosa da classe; cobertura modesta de Gram-positivos
- 3ª geração (levofloxacino): melhor equilíbrio Gram-positivo + Gram-negativo; melhor cobertura de S. pneumoniae (pneumococo) que ciprofloxacino → "quinolona respiratória"
- 4ª geração (moxifloxacino, gemifloxacino): excelente cobertura de Gram-positivos + S. pneumoniae resistente à penicilina + Legionella, Mycoplasma, Chlamydia; moxifloxacino cobre anaeróbios; NÃO cobre Pseudomonas; NÃO tem clearance renal adequado (uso urinário)
Ciprofloxacino (Cipro® — Bayer; genérico):
- 500-750 mg VO 2x/dia; 200-400 mg IV 2x/dia; o mais potente contra P. aeruginosa da classe
- Indicações: ITU complicadas, pielonefrite, prostatite bacteriana (excelente penetração prostática), diarreia infecciosa grave (Salmonella, Shigella, Campylobacter), osteomielite por Gram-negativos, antraz (inhalação — Bacillus anthracis), gonorréia (mas resistência crescente), profilaxia de meningocócica (alternativa à rifampicina)
- Interações: quelação com multivalentes (Ca²⁺, Al³⁺, Mg²⁺, Fe²⁺, Zn²⁺) na absorção → tomar com 2h de distância de antiácidos, leite, suplementos; inibidor de CYP1A2 → eleva níveis de teofilina (risco de convulsões e arritmias com teofilina+ciprofloxacino), clozapina, cafeína
Levofloxacino (Levaquin® — Janssen; genérico):
- 500-750 mg VO/IV 1x/dia; "quinolona respiratória"
- Indicações: pneumonia comunitária (especialmente quando atípicos são suspeitos ou β-lactamas falharam), sinusite bacteriana, ITU, pielonefrite, prostatite, tuberculose (como fluorquinolona de 2ª linha nos esquemas MDR-TB)
Moxifloxacino (Avelox® — Bayer; genérico):
- 400 mg VO/IV 1x/dia; NÃO excretado pela urina (uso urinário inadequado); INCLUI cobertura anaeróbia
- Indicações: pneumonia comunitária, exacerbação de DPOC, infecções de pele e partes moles (com cobertura anaeróbia), tuberculose (MDR-TB), Mycobacterium abscessus
Toxicidades e contraindicações das fluorquinolonas:
- Tendinite e ruptura de tendão: fluorquinolonas inibem a síntese de colágeno (mecanismo incerto) + causam degeneração dos tenócitos; tendão de Aquiles mais afetado; risco multiplicado com corticoide + quinolona em > 60 anos → FDA black box warning (2008); contraindicação relativa em idosos com histórico de problemas tendíneos e em uso de corticoide
- Neuropatia periférica: parestesias, dor, fraqueza — podem ser irreversíveis; FDA black box warning (2013)
- Efeitos no SNC: agitação, confusão, convulsões (especialmente ciprofloxacino + teofilina; em idosos; em epilépticos)
- Prolongamento de QTc: todas as fluorquinolonas prolongam QTc de forma dose-dependente; moxifloxacino > levofloxacino > ciprofloxacino; contraindicadas com outros prolongadores de QT e em pacientes com QTc basal > 450 ms, síndrome do QT longo
- Disrupção de microbioma e Clostridioides difficile: destruição de flora intestinal → risco de C. diff (3-4x); especialmente moxifloxacino
- Hipoglicemia: fluorquinolonas (especialmente gatifloxacino — retirado do mercado por isso) podem causar hipoglicemia grave em diabéticos usando sulfonilureia ou insulina
- Uso em crianças e gestantes: contraindicadas (inibem o crescimento da cartilagem em desenvolvimento); exceção: antraz e quando risco/benefício favorece
- Resistência crescente: S. aureus, P. aeruginosa, E. coli e muitos entéricos têm resistência crescente às quinolonas (especialmente em áreas de alto uso); usar criteriosamente
Aminoglicosídeos e macrolídeos — mecanismos, ototoxicidade, indicações
AMINOGLICOSÍDEOS — Gentamicina, Tobramicina, Amicacina, Estreptomicina:
Mecanismo (bactericida; dependente de concentração — Cmax/MIC é o preditor farmacodinâmico):
- Aminoglicosídeos são moléculas policatiônicas que penetram na bactéria via: ligação eletrostática ao lipopolissacarídeo (LPS) na membrana externa de Gram-negativos (os cátions múltiplos se ligam ao LPS que é carregado negativamente) → disrupsão da membrana + transporte ativo para dentro (transporte dependente de potencial de membrana — REDP)
- Dentro da bactéria: ligam-se ao sítio A (acceptor site) da subunidade 30S do ribossomo → causam misreading (erros de leitura do mRNA) → síntese de proteínas aberrantes → as proteínas aberrantes se incorporam na membrana → formam poros adicionais → mais aminoglicosídeos entram → ciclo autopotenciante → morte celular
- Efeito pós-antibiótico prolongado: supressão do crescimento bacteriano persiste por horas após a concentração cair abaixo da MIC → justifica doses altas em intervalos prolongados (dose única diária — DUD)
Dose única diária (DUD / One Daily Dosing):
- Aminoglicosídeos são dependentes de concentração → dose alta → pico alto → efeito bactericida máximo → intervalo longo (24h) → concentração cai abaixo da MIC → menos toxicidade renal (as células tubulares renais têm mecanismo saturável de captação dos aminoglicosídeos — período de baixa concentração permite que as células renais recuperem os aminoglicosídeos saturados)
- Gentamicina ou tobramicina: 5-7 mg/kg/dia IV 1x/dia (DUD) em adultos com função renal normal; amicacina: 15-20 mg/kg/dia 1x/dia
- Monitoramento de nível: colher pico (30 min pós-infusão — alvo 5-10 μg/mL para gentamicina) e vale (antes da próxima dose — alvo < 2 μg/mL para gentamicina) para avaliar eficácia e toxicidade (especialmente em doses múltiplas ao dia ou insuficiência renal)
Indicações (em combinação — raramente como monoterapia):
- Sepse de foco abdominal/urinário grave: Gram-negativos resistentes incluindo P. aeruginosa (combinação piperacilina-tazobactam + amicacina; ou carbapenemico + amicacina em MDR)
- Endocardite por enterococo: ampicilina + gentamicina (sinergismo — a gentamicina penetra melhor no enterococo após a ampicilina danificar a parede)
- Meningite neonatal (Gram-negativo): ampicilina + gentamicina IV em neonatos
- Tuberculose: estreptomicina (amicacina em MDR-TB)
- Fibrosite cística: tobramicina inalatória (TOBI®) para P. aeruginosa crônica nos pulmões
Toxicidades dos aminoglicosídeos:
- Ototoxicidade (irreversível): as células ciliadas da cóclea (frequência alta, dano coclear → surdez) e do vestíbulo (vertigem, ataxia, nistagmo) são particularmente suscetíveis; as células ciliadas externas têm receptores (TRPV1) e transportadores que captam os aminoglicosídeos → acúmulo → geração de ERO → morte irreversível; estereocílios não se regeneram nos humanos; risco: amicacina > gentamicina = tobramicina (coclear); gentamicina > amicacina (vestibular); monitorar audiometria em uso prolongado
- Nefrotoxicidade (geralmente reversível): células do túbulo contorcido proximal captam aminoglicosídeos via endocitose (receptor megalina) → acúmulo intracelular → disfunção lisossomal + ERO → necrose tubular; aumento de creatinina em 10-25% dos pacientes em cursos longos; geralmente reversível após suspensão; risco: vancomicina + aminoglicosídeo (sinergismo nefrotóxico — EVITAR combinação sempre que possível), anfotericina B + aminoglicosídeo, ciclosporina, cisplatina; monitorar creatinina diariamente em uso hospitalar
- Bloqueio neuromuscular: alta dose IV → pode bloquear a liberação de Ach → fraqueza muscular, parada respiratória (especialmente em miastenia gravis ou com agentes de bloqueio neuromuscular)
MACROLÍDEOS — Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina:
Mecanismo (bacteriostático — inibe crescimento sem matar; em concentrações altas pode ser bactericida):
- Ligam-se ao sítio P (peptidyl site) da subunidade 50S do ribossomo → bloqueiam a translocação do peptídeo em crescimento (que move do sítio A para o sítio P) → síntese proteica para
- Seletividade: ribossomo bacteriano 70S (30S + 50S) vs eucarioto 80S (40S + 60S) — macrolídeos têm muito maior afinidade pelo 70S bacteriano
Azitromicina (Zithromax® — Pfizer; Azitro® — EMS; genérico):
- Semissintético (macrolídeo + anel lactona de 15 membros = azalida); meia-vida muito longa (68h) → dose 1x/dia por 3-5 dias (Z-pack nos EUA: 500 mg D1 + 250 mg D2-D5)
- Concentra-se em tecidos e macrófagos (relação tecido/plasma ~50:1) → cobre bactérias intracelulares que se localizam em macrófagos e tecidos; excretada lentamente dos macrófagos após o término do tratamento (efeito continua por semanas após a última dose)
- Indicações: pneumonia comunitária leve/moderada (Streptococcus pneumoniae sensível + Mycoplasma, Legionella, Chlamydia — "atípicos"); faringite estreptocócica (alérgicos à penicilina); sinusite; doenças de transmissão sexual por Chlamydia trachomatis (1 g dose única); cervicite/uretrite (1 g dose única); Mycobacterium avium complex (MAC) em HIV; tosse convulsa (Bordetella pertussis); criptosporidiose em imunossuprimidos; prevenção de MAC em HIV com CD4 < 50 (azitromicina 1200 mg/semana)
- Interação com prolongação de QTc: azitromicina prolonga QTc → risco de torsades de pointes; FDA alerta 2013; combinar com outros prolongadores de QT (quinolonas, haloperidol, metadona) multiplica o risco
Claritromicina (Klaricid® — AbbVie; genérico):
- 14 membros; metabolizada por CYP3A4 E inibidora potente de CYP3A4 → muitas interações (estatinas, tacrolimo, ciclosporina, bloqueadores de canais de cálcio, varfarina — aumentam muito seus níveis com claritromicina); meia-vida de 6h → 2 tomadas diárias; CR 2x
- Indicações: pneumonia comunitária (cobertura de atípicos similar à azitromicina); H. pylori (triple terapia: IBP + claritromicina + amoxicilina); sinusite bacteriana; MAC (claritromicina + etambutol ± rifabutina); faringite estreptocócica (alérgicos à penicilina)
- Sabor amargo característico
Eritromicina (Ery-Ped® — AbbVie; genérico; muito histórica, precursora dos macrolídeos modernos):
- Muita toxicidade GI (ativa receptor de motilina → diarreia, náusea, cólicas) → hoje raramente usada para infecções (substituída por azitromicina/claritromicina); porém ainda usada como procinético (0.25 g oral 3-4x/dia antes das refeições — acelera esvaziamento gástrico em gastroparesia diabética ou pós-cirúrgica) e para preparação de colonoscopia
Resistência a macrolídeos: erm (erythromycin ribosome methylation) genes → metilação de rRNA 23S → impede ligação do macrolídeo; muito prevalente em S. pyogenes e S. pneumoniae em algumas regiões → taxa de resistência do pneumococo à azitromicina chega a 30-40% em algumas cidades brasileiras → não usar azitromicina como monoterapia para pneumonia em áreas de alta resistência sem cobertura adequada; mefA (efluxo de macrolídeo) em streptococci